200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
0 HU 200160 B 6 4-hidroxi-oC1-{[ (/6-[ 3- (4-metoxi-fenil )-propoxi]-l-metil-hexil/-amino)metil]}-l,3-benzol-dimetanol; 4-hidroxi-oCL-{[(l-metil-6-/4-fenil-butoxi/-he-xil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol; 4-hidroxi-oC1—{[(/6-[2-(4-metil-fenil)-etoxi]-hexil/-amino)-metil]}-l,3-benzol-diraetanol; °Cl-{[(/6”[2-(3-klór-fenil)-etoxi]-hexil/-amino)metil])-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol; 4-hidroxi-cCl-{[(/6-[2-(4-metoxi-fenil)-etoxi]--hexil/-amino)-metil]}-l,3-benzol-dimetanol; c£l{[(/6-[3-(4-fluor-fenil)-propoxi]-hexil/-amino)-metil]}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol és ezek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sói. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletü vegyületeket vagy ezek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóit vagy szolvétjait tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szokásos módon készíthetők el, éspedig oly módon, hogy az (I) általános képletü vegyületek vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóik vagy szolvátjaik közül legalább egyet a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverünk, és inhalációs vagy inszuflációs vagy orális, bukkális, parenterális, topikális (beleértve az orron át történőt is) vagy rektális úton történő adagolásra alkalmas módon készítjük el. Az alkalmazási módok közül az inhalációs vagy inszuflációs mód előnyős. Az inhalációs adagoláshoz előnyös, ha nyomás alatt levő aerosol formájában készítjük el, alkalmas hajtógáz, mint pl. diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy más alkalmas gáz felhasználásával, vagy elkészíthetjük ködpermetező formájában is. Nyomás alatti aerosolos kivitelben olyan szelepet alkalmazunk, amely kimért mennyiséget adagol. Inhalációs és inszuflációs alkalmazás céljára a találmány szerinti készítmények por formában is elkészíthetők, például oly módon, hogy a találmány szerinti vegyületeket laktóz vagy keményítő alapú szilárd vivöanyaggal keverjük. A por alakú készítmények adagolási egységenként zselatin kapszulába vagy hüvelybe tölthetők, ahonnan a por inhalátor vagy inszuflátor segítségével adagolható. Orális adagoláshoz a találmány szerinti készítményeket tabletta, kapszula, por, oldat, szirup vagy szuszpenzió formájában készíthetjük el. Bukkális adagoláshoz a találmány szerinti készítményeket tabletták, cseppek vagy cukorka formájában készíthetjük el. Parenterális adagoláshoz a találmány szerinti készítményeket például injekciók formájában készíthetjük el, egyetlen adagot vagy több adagot és tartósítószert tartalmazó tartályokban szerelhető ki. Az injekciós készítmények tartalmazhatnak szuszpenziót, oldatot vagy olajos vagy vizes emulziót, amelyek formulázószereket, úgymint szuszpendálószert, stabilizálÓ8zert és/vagy diszpergálószert is tartalmazhatnak. Az aktiv anyag lehet por formájú is, amelyet alkalmazáskor rekonstituálunk alkalmas vivöanyaggal, pl. steril pirogén-mentes vízzel. Topikális alkalmazáshoz a találmány szerinti készítmények vizes vagy olajos bázisú kenőcsök, lemosószerek vagy krémek formájában készíthetők el általában valamilyen alkalmas vivöanyaggal és/vagy oldószerrel. Nazális alkalmazáshoz a találmány szerinti készítményeket spray formájában készíthetjük el, vizes oldat vagy szuszpenzió vagy aerosol formájában valamilyen alkalmas hajtóanyag felhasználásával. A találmány szerinti készítmények rektális alkalmazáshoz is elkészíthetők, például szuppozitóriumok vagy irrigátor formájában, például a szokásos kakaóvaj vagy más gliceridet tartalmazó szuppozitórium formájában. A fenti, orális, bukkális, rektális vagy topikális alkalmazáshoz készített készítmények a szokásos szabályozott hatóanyagleadású formában is elkészíthetők. A találmány szerinti hatóanyagok napi adagja ember esetén 0,0005-100 mg, amely egyetlen adagban is beadható. A pontos adagolás azonban függ a kezelendő személy életkorától, és állapotától, továbbá az alkalmazás módjától. így a megfelelő dózis inhaláció esetén 0,0005-10 mg, orális adagolás esetén 0,02-100 mg, parenterális adagolás esetén 0,001-2 mg. A találmány szerinti vegyületek számos eljárással előállíthatok, melyeket a továbbiakban ismertetünk. Az a-c általános eljárásokban az utolsó lépés a védócsoport eltávolítása lehet. Alkalmas védócsoportokat és azok eltávolítását ismertetünk a d általános eljárásban. Az a) eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületeket alkilezéssel állítjuk elő, ahol a következő alkilezési eljárásokat végezzük. Azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében Rl jelentése hidrogénatom, a (II) általános képletü aminok alkilezéssel állíthatók elő. A (II) általános képletben R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom. Az esetleg jelenlevő védócsoportokat azután eltávolítjuk. Az alkilezést például a (III) általános képletü alkilezószerrel végezhetjük, ahol a képletben L egy kilépő csoportot képvisel, például klór-, bróm- vagy jódatomot vagy szénhidrogén-szulfonil-oxi-csoportot, pl. metán-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-cso portot. Az alkilezést előnyösen egy alkalmas savmegkötószer pl. szervetlen bázis, úgymint nátrium- vagy kálium-karbonát, szerves bázis, úgymint trietil-amin, diizoptopil-etil-amin vagy piridin, vagy alkilén-oxidok, úgymint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
