200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
39 HU 200160 B 40 (4 -Hidroxi-oC1 -{[( 6-/4 -fen il- b u toxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol)-szulfát (2 : 1) 613 mg 98 s%-os kénsavat adunk 10 ml etanolhoz, és ennek az oldatnak egy részét (5,2 ml) hozzáadjuk 2,5 g 2. példa szerinti vegyület 10 ml etanollal készült meleg oldatához. Az oldatot 24 óra hosszat nyitott lombikban állni hagyjuk, a kivált fehér tű formájú kristályokat leszűrjük, kétszer 25 ml etanollal mossuk, vákuumban 50 °C-on raegszáritjuk, így a cím szerinti sót kapjuk (1,89 g), o.p.: 117,5-119,5 °C. 22. példa 23. példa 4-Hidroxi-xl-{[ (6-/3-fenil-propoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol 0,84 g 1. intermedier, 1,0 g 21. intermedier, 0,706 g (0,95 ml) N,N-diizopropil-etil -amin 7,3 ml DMF-fel készült oldatát 1 óra hosszat 80 °C-on hevítjük. A tiszta, barna oldatot 75 ml vizzel hígítjuk, pH-ját 2 n sósavval 4-re, majd szilárd kálium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk be. A zavaros vizes fázist kétszer 75 ml EA-val extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 75 ml vizzel, és 35 ml BR-rel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradék olajat FCS módszerrel [I] eluálószerrel tisztítjuk, majd ER-rel (25 ml) trituráljuk, és Így a cim szerinti vegyületet kapjuk (0,279 g) fehér szilárd anyag formájában. O.p.: 77-78 °C, tlc [I] Rf = 0,13. 24. példa 4-Hidroxi-cö--{[(benzil)-( 6-/3-fenil-propoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol) Nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alurainium-hidrid 3,4 mól/l-es toluolos oldata 33 ml-éhez és 50 ml diklór-metánhoz 15 perc alatt 23. intermediert adunk, mialatt a hőmérsékletet 4 és 18 °C között tartjuk, és nitrogénatmoszférában dolgozunk. 1,75 óra hosszat 15 °C-on tartjuk az elegyet, majd 5 °C-ra hűtjük, és nagyon óvatosan 10 ml vizet adunk hozzá. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 250 ml EA-ban feloldjuk, majd 250 ml 2 n sósavval kezeljük. A szerves fázist 200 ml 2 n nátrium-karbonát-oldattal, és 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és így a cim szerinti vegyületet kapjuk narancsszínű olaj formájában (15,8 g), tlc [ER] Rf = 0,3. 19 g 24. példa szerinti vegyület 150 ml etanollal készült oldatát 5,2 g 10% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 2 óra 40 perc eltelte után az elegyet leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így színtelen olajat kapunk, melyet EA-ból kristályosítunk, így a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (10,1 g), o.p.: 82-84 °C. Elemzési eredmény a C25H35NO4 képlet alapján (%): talált: C 71,76 H 8,60 N 3,43 számított: 71,78 8,79 3,49 25. példa 4-Hidroxi-oC1-{[(6-/3-fenil-propoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol 26. példa 4-Hi d roxi-cé1-([(benzil)-( 6-/3-fenil-propoxi/~ -hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol 30 g 4-acetil-2-(hidroxi-metil)-fenol-diacetátból készített 4-bróm-acetil-2-(hidroxi-metil)-fenol-diacetát 221 ml kloroformmal készült oldatát 16,7 g propilén-oxiddal és 43,4 g 22. intermedierrel kezeljük. Az elegyet 24 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtó alatt, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 200 ml toluolban feloldjuk, és kétszer 50 ml vízzel mossuk. A toluolos fázist szárazra pároljuk, és a maradékot 270 ml etanol, 117 ml víz és 89 ml 10 n sósav elegyében feloldjuk. Az elegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A kapott olaj formájú nyers hidrokloridot 283 ml etanolban oldjuk, és az oldatot keverés közben 3,53 ml vízben oldott 3,53 g nátrium-hidroxiddal kezeljük, mialatt a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az oldatot 10 °C alá hűtjük, és fél óra alatt hozzáadjuk 9,15 g nátrium-bór-hidrid és 1,26 g nátriura-hidroxid 34,9 ml vízzel készült oldatát, mialatt a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Az elegyet 20 °C-on 24 óra hosszat keverjük, majd pH-ját 5 n kénsavval 7,3-ra állítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 291 ml EA és 176 ml 2 n nátrium-karbonát-oldatban feloldjuk. A vizes fázist kétszer 117 ml EA-val extraháljuk, az egyesített extraktumot 162 ml 1 n nátrium-karbonát-oldattal és nyolcszor 162 ml vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiával (Sorbsil, 500 g töltet) [0] eluálószerrel tisztítjuk,' és így a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában (17,0 g). A kapott vegyületet a 25. példánál ismertetett módon redukáljuk, és így a 23. példa szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22
