200159. lajstromszámú szabadalom • Tökéletesített eljárás 1-amino-indán-származékok elválasztására
3 HU 200159 B 4 és így koszorúérelégtelenség és szivizom-isémia kezelésére használható. A következő példák bemutatják a találmányt anélkül, hogy a találmányt a kiviteli példában ismertetett eljárásra korlátoznánk. 1. példa 1-Indanon-oxim előállítása Mechanikus keveróvel, visszafolyó hűtővel és hőmérővel felszerelt 12 literes négynyakú lombikba 3,6 liter vizet töltünk, és hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá. Tiszta, színtelen oldat képződik (pH 2,5), melyhez 475 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk és ionmentesített vízzel felhígítjuk 2,4 literre (pH 6,2). 1-Indanont 2,4 liter vízmentes etanolban oldunk és a lombikhoz adjuk. Az enyhén zavaros oldatot 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. 39 °C-on fehér csapadék kezd kiválni. A keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, majd jeges vízfürdőn hűtjük. A terméket leszűrjük és 3x2 liter hideg vízzel mossuk. A terméket vákuumkályhában 46 °C-on szárítjuk. Fehér pelyhes anyag képződik. Tömeg = 522,4 g Kitermelés = 98,6% Olvadáspont 142-144 °C HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia) 18170xl42A): 99,5% IR (infravörös spektroszkópia) (KBr) N 1841.950, kielégítő NMR (mágneses magrezonancia spektrum) (DMSO) X 284.A883, kielégítő Mikroelemzós C9H9NO-ra: C H N számított 73,45 6,16 9,52 talált 73,33 6,21 9,50 2. példa 1-Amino-indán előállítása Az oximot (160 g, 1,087 mól) 16% vízmentes ammóniát tartalmazó 1,6 liter hideg metanolban oldjuk. Raney-nikkel katalizátort (12 g) adunk hozzá és a keveréket állandó 3.45.102 3 Pa nyomáson hidrogénezzük. 24,5 óra alatt közel elméleti mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódik. Hidrogénezés alatt a hőmérséklettartomány 15-40 °C. A leszűrt metanolos oldatot forgó bepárlókészüléken bepároljuk (maximális vízfürdő-hőmérséklet 40 °C). A maradékot Goodloe teflon töltettel megtöltött 10,16 cm hosszú oszlopon desztilláljuk. A 125 g főfrakciót 57 °C-on (466,55 Pa) gyűjtjük össze. Kitermelés 86,4% GC (gázkromatográfia) (18096x135) 99,3% HPLC (18170x146) 99,6% 3. példa (R,S)~ 1-Amino-indán R-N-acetil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin (R,R)~ és (R,S)-só formában történő elválasztása Mechanikus keveróvel, nitrogéngázbevezetéssel, visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott 5 literes háromnyakú lombikba bemérünk D-N-acetil-3,4-dimetoxi-fenil-alanint és 2,5 liter metanolt. Az oldatot 60 °C-ra melegítjük és a visszafolyatás fenntartása közben lassan 250 ml metanolban oldott (R,S)-l-amino-indánt adunk hozzá. Az (R,S)-só fehér csapadék formájában kiválik, az (R,R)-só oldatban marad. Keverés és szobahőmérsékletre való lehűtés után a keveréket éjszakán át hidegszobában tartjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, kevés hideg metanollal mossuk és vákuumkályhában 1333 Pa nyomáson 24 óráig szárítjuk. 200 g (97,5%) (R,S)-sót kapunk. Olvadáspont 212,5-214,5 °C oC^d = -53,1° (1,03%, metanolban) Mikroelemzés CzzH2sN20s-re: C H N számított 65,98 7,05 6,99 talált 65,96 7,01 7,11 A fenti szűrletet aktív szénnel derítjük, leszűrjük és forgó bepárlón 1,8 liter térfogatra bepároljuk. Kis mennyiségű csapadékot szűrünk le, melynek súlya 1,54 g, olvadáspontja 189-190 °C. A szűrletet éjszakán ét hűtőszekrényben tartjuk. A fehér szilárd anyagot leszűrjük és 3x50 ml hideg metanollal mossuk. A terméket 68 °C-on vákuumkályhában szárítva 140 g (R,R)-izomert kapunk. Kitermelés 68,2% Olvadáspont 194,5-195,8 °C cC^d = -52,8° (1,09%, metanolban) A fenti szűrletet körülbelül 900 ml-re bepároljuk és éjszakán át ismét hűtőszekrényben tartva újabb sarzs (R.R)-izomert kapunk. Kitermelés: 14,6% Olvadáspont: 191-193 °C cC^d = -49,2° Mikroelemzés: kielégítő Az első és a második sarzsból a teljes kitermelés 82,8%. A további reakcióhoz a két sarzsot egyesítjük. 4. példa R-(-)-amino-indán előállítása Az R-l-araino-indán szabad bázis izolálása céljából 187 g (R,R)-sót 1,4 liter ionmentes vízben oldunk és 50%-os kálium-hidroxid-oldattal a pH-t 12,9-re állítjuk be. A keveréket 3x1,4 liter díetil-éterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert for-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
