200097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó fagyasztva szárított parenterális gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200097 B 2 A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmények előállítására. E készítmények fény- és hőhatással szemben rendkívül stabilak, és oldékonyságuk is igen jó. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények hatóanyagai az (I) általános képletül vegyületek, amelyben R1 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomszámú alkilcsoportot, 1-3 szénatomos halogén-alkilcsoportot vagy dihalogén-fenilcsoportot jelent, X1 halogénatom, Y nitrogénatom vagy =CX2- általános képle tű csoport, [ahol az X2 hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent, vagy X2 és R1 együtt -0-CH2CH(CH3>- csoportot alkot] és Z adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinilcsoport vagy 3-amino-pirrolidinil-csoport -; illetve a találmány szerint előállított vegyületek lehetnek az (I) általános képletű vegyületek hidrátjai, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savak vagy bázisok hozzáadásával nyert sói is. Közismert, hogy e vegyületek többségének viszonylag kicsi az oldékonysága vízben. Az oldékonyság javítása érdekében már számos próbálkozás történt. Például oly módon állítható elő az antibakteriális hatású kinolin-karbonsav-származékok oldata, hogy tejsavat vagy valamilyen hasonló savat (- 1. Sho 60-94910 számú japán közzétett szabadalmi bejelentés, mely megfelel az EP-A-0 138018 számú Európa Szabadalomnak -), illetve valamilyen bázist (1. Sho 61-180771 számú japán közzétett szabadalmi bejelentés, mely megfelel az EP-A-0 187 315 számú Európa Szabadalomnak -), adunk az oldathoz. Még a vegyületeknek vízben történt oldódását kővetően is azonban igen nagy nehézséget okozott a stabil, parenterális felhasználásra alkalmas gyógyszeroldatok elóállitása, mivel a nyert oldatok fény, illetve hó hatására könynyen elszíneződtek és bizonyos lebomlási termékek keletkeznek bennük. Ily módon, az antibakteriális hatású kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó, parenterálisan alkalmazható gyógyszeroldatok elóállitása a hagyományos módszerekkel nem sikerült. A találmány szerzői kiterjedt kutatásokat végeztek annak érdekében, hogy fényéé hőhatással szemben stabil- antibakteriális hatású kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket találjanak, így jutottak el kutatásaik során végül a találmány szerinti vegyületekhez. A találmány szerzői tehát első Ízben állítottak elő antibakteriális hatású kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítményeket, és megállapították, hogy ezek a fagyasztva szárított gyógyszerkészítmények rendkívül stabilak mind fény-, mindpedig hőhatással szemben, és vízben való jó oldékonyságuk következtében alkalmasak parenterális adagolásra. A találmány szerint előállított készítmények tehát megoldották az ilyen típusú készítményekkel kapcsolatos korábbi problémákat. A találmány szerinti, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmények elóállitása az alábbiak szerint történik. A kiválasztott, bármelyik kinolin-karbonsav-származékot valamilyen sav, bázis és/vagy víz hozzáadásával feloldjuk, majd ezt követően azonnal -40 °C hőmérsékletre fagyasztjuk le. Az oldatot ezután vákuumos szívás közben fagyasztva szántjuk, vákuumpumpa segítségével, ily módon kiváló minőségű, korong alakú készítményeket állíthatunk elő. Az alkalmazott sav előnyösen tejsav, ecet8av vagy sósav, a bázis pedig előnyösen nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid. Az oldatban a kinolin-karbonsav-származék koncentrációja a fagyasztás előtt a 0,1-30 tömegX közötti tartományban, előnyösen 5-15 tömegX között van. Amennyiben a koncentráció 0,1 tőmegX-nál kisebb, az oldat térfogata túlságosan nagy lesz. Emiatt nagy ampullára, illetve nagy injekciós fecskendőre lenne szükség, ez pedig kényelmetlenségeket okozna az alkalmazás során. Másfelől azonban, ha a koncentráció meghaladja a 30 tömegX-ot, a fagyasztva szárítás nehézségekbe ütközik, mivel ez esetben az oldatot nem lehet könynyen lefagyasztani, alacsony hőmérsékletre történő lehűtés segítségével. Az oldat sterilizálása történhet oly módon, hogy - 0,22 pm-es pórusnagyságú - membránszűrón keresztül átszűrjük, majd az oldatot az ampullákba töltjük. Az ampullákban lévő oldatot ezután -40 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük le. A gyors fagyasztás biztosítása érdekében ez általában úgy történik, hogy az ampullákat közvetlenül hűtjük le oly módon, hogy valamilyen hűtőközegbe helyezzük őket. A hűtés körülményeit a hűtőközeg és/vagy a hűtőberendezés jellegzetes tulajdonságainak megfelelően választhatjuk meg, nincsenek azonban korlátozások a tekintetben, hogy milyenek legyenek a hűtés körülményei. Bármilyen hűtési eljárás alkalmazható, melynek segítségével biztosítható a -40 °C hőmérséklet alatti értékre történő fagyasztás. A fagyasztva szárítás - az általában alkalmazott eljárásnak megfelelően - úgy történik, hogy vákuumpumpa segítségével vákuumos szívást alkalmazunk és közben kissé emeljük a hőmérsékletet. Fagyasztásos szárítási módszerként alkalmazható a hagyományos, úgynevezett hősokk-eljárás, vagy pedig egy olyan eljárás, melynek során valamilyen oldószert alkalmazunk. A szárítás befejezése után az ampullákat lezárjuk, például gumidugók segítségével. A találmány szerinti, fagyasztva szárított gyógyszerkészítményekhez bizonyos, orvosi szempontból hasznos segédanyagokat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
