199901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-vázas hidrazonszármazékok előállítására

1

HU 199901B

2

Találmányunk tárgya eljárás (III) általános képletű, új morfin-vázas hidrazonszármazékok és savaddíciós sóik — a képletben

Y-NH2;

Z-(CH2)2;

Rj, R3 -CH3; R2 H; vagy

A -NH-fenil;

Z-(CH2)2;

R3 H; Rí -CH3i R2 OH vagy H; vagy

Y -NHCONH2 vagy -NHCSNH2;

Z (CH2)2- vagy -CH * CH-;

RX-CH3 vagyaiul;

R3 H vagy -CH3;

R2 H vagy OH, de ha R3 és R3 -CH3 és R2 H, akkor Y csak -NHCSNH2 lehet; vagy

Y -NH-dinitrofenil;

Z -(CH2)2- vagy -CH = CH-;

Rí -CH3;

R3 -CH3 és

R2 -OH, vagy R3 H és R2 -OH csoport — és

(IV) általános képletű azinok, ahol R2 jelentése -OH vagy H előállítására (I) általános képletű morfinán-ketonok — a képletben Z, R1; R2 és R3 jelentése a fenti — és (II) általános képletű hidrazinok vagy sóik — a képletben Y jelentése a fenti — reakciójával, illetve az azinok előállítása céljából az (I) általános képletű ketonokat a megfeleld hidrazonokkal reagáltatva.

Bizonyos morfinánszármazékok, pl. a 14-hidroxi-dihidromorfinon, a Naloxon és Naltrexon reakciójáról hidrazinnal 1980-ban számoltak be először, G. W. Pasternak és E. F. Hahn [J. Med. Chem. 23 674 (1980)], és a képződő kondenzációs termékek, a hidrazonok farmakológiai vizsgálatakor kiderült, hogy az alapmolekulák eredeti hatása (analgetikus vagy morfinantagonista) megmaradt, de a hatástartam jelentősen megnőtt. A további vizsgálatok során megállapították, hogy a hidrazon-származékok hatása ketazinok kialakulásával magyarázható [E.F. Hahn, M. Carroll-Buatti; G. Pasternak: J. Neuroscience 2

(5) 572 (1982); E. F. Hahn, G. Pasternak: Life Sei. 31 1385 (1982); S. Galetta, G. S. F. Ling. L. Wölfin, G. W. Pasternak: Life Sei. 31 1389 (1982)]. Valóban az autentikus ketazinok in vitro 20 — 40-szer jobban kötődtek szelektíven a n\ receptorokhoz, mint a megfelelő hidrazon-analogonok. Magyar kutatók a Naloxon-fenii-hidrazont állították elő farmakológiai vizsgálatra [Szűcs M., Tóth G., Benyhe S.: MTA Bioi. Oszt. Közi. 25 655 (1982)], míg 1983-ban kínai szerzők a 14-hidroxi-morfinon és 14-hidroxi-kodeinon hidrazonjait és N,N-dimetil-hidrazonjait írták le [M. Liu, C. Chi, Y. Gvo, C. Zhu: Yaoxue Xuebao 18 475 (1983); C. A. 100 (15) 121411b (1984)].

Az irodalom áttanulmányozásakor kitűnik, hogy több morfin-vázas keton hidrazonszármazékát leírták korábban, de főleg analitikai elemzés céljára, mivel a szemikarbazonok, fenit-hidrazonok 2,4-dinitro-fenil-hidrazonok jól kristályosítható vegyületek.

Az említett hidrazonokon kívül, már 1924-ben

beszámoltak a 14-hidroxi-dihidrokodeinon hidrazonjának az előállításáról is [E. Speyer, K. Sarre: Bér. 57 1422 (1924)].

A kiindulási vegyületként említett ketonok közül kettőnek a szemikarbazonja, a kodeinoné [L. Knorr, H. Hörlein: Bér. 40 2032 (1907)] és dihidrokodeinoné [A. Stein: Pharmazie 10 180 (1955)] ismert az irodalomból.

Mint a fentiekből kitűnik, a hidrazon-származékok farmakológiai szempontból igen érdekesek, ezért saját vizsgálatainkat további (III) általános képletű vegyületekre - a képletben Z, Rí, R2, R3 és Y jelentése a fenti — (pl. a dihidrokodeinon, dihidromorfinon, kodeinon, 14-hidroxi-kodeinon, 14-hidroxi-dihidrokodeinon származékaira) is kiterjesztettük. A hidrazonokon kívül szubsztituált hidrazonokat (szemikarbazon, tioszemikarbazon, fenil-hidrazon, 2,4-dinitro-fenil-hidrazon) is előállítottunk, ez esetben ketazinok nem képződnek, ugyanakkor ezek a származékok lehetőséget nyújtanak új vegyületek kialakítására.

A saját vizsgálataink során előállított hidrazonszármazékok, melyek szerkezetét korszerű szerkezetvizsgáló módszerekkel (IR, PMR, MS) igazoltuk, fizikai állandók tekintetében jelentősen különböztek az irodalmi értékektől. Megállapítottuk, hogy a fenti reakciók során alkoholmetanol, etanol), vagy dimetil-formamid-oldószert alkalmazva, kevés (10 — 20%) ketazin is képződik. A megfelelő ketazin szerkezetét a műszeres vizsgálatokon kívül azzal is igazoltuk, hogy a megfelelőhidrazonból és ketonból is előállítottuk azt.

Biológiai hatásmérés:

1) Specifikus kötődés:

A vegyületeknek 10'7 mól és 10'5 mól koncentrációban triciált Naloxon kötődésére gyakorolt hatását vizsgáltuk patkány agyi preparátumokon. Az eredmények arra adnak felvilágosítást, hogy e vegyületek milyen mértékben képesek versenyezni a jelzett Naloxon specifikus kötődési helyeiért. A táblázatban megadjuk, hogy milyen a maradék triciált Naloxon specifikus kötődés mértéke.

Ahol nagymértékű a gátlás — azaz a specifikus jelzett Naloxon kötődés értéke alacsony —, az ópiát-receptorokhoz nagy affinitással kötődő vegyületekről van szó. Azok a vegyületek, melyek a specifikus kötődést csak kis mértékben csökkentették — még 10‘5 mól koncentráció mellett is -, nem beszélhetünk jelentős ópiát-receptor kötődésről. Összehasonlításul az adalékanyagoktól mentes 1 nanomól triciált-Naloxon kötődés szolgált (100%).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2