199882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, vazopresszin antagonista hatású, polipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199882 B 2 imidet és 5,4 mg (0,04 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot. A reakcióelegyct szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük, majd az elegyhez még 2,7 mg mono-Boc-l,5-diamino-pentánt, 2,7 mg diciklohexil-karbodiimidet és 1,8 g 1-hidroxi-benzotriazolt adunk és az elegyet még 24 órán át keverjük. Ezután az elegyből a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot trifluor-ecetsav és metilén-klorid 1:1 arányú elegyével 30 percig keverjük. Ezután az elegyből a trifluor-ecetsavat vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot preparatív HPLC eljárással (5 p-os Ultrasphere ODS®-en) tisztítjuk. így a cím szerinti terméket nyerjük. FAB-MS m/z 875 (M + H)+ ), HPLC k’= 21,9 (Ultrasphere ODS®, mozgó fázis 0,1% trifluor-ecetsav-tartalmú 80% víz/ /acetonitril és 0,1% trifluor-ecetsav-tartalmú 50% víz/acetonitril között 30 perc alatt kialakított lineáris gradiens, majd a továbbiakban mozgó fázisként végig az utóbbi elegyet alkalmazzuk. 1, vizsgálati példa Parenterális dózis-egység készítmény előállítása 0,1 mg, az 1. példa szerint előállított pepiidet steril száraz por formájában tartalmazó parenterális, injekciós készítményt készítünk: 0,5 mg peptidet 20 mg mannit 1 ml vizes oldatában oldunk. Az oldatot steril körülmények között 2 mles ampullába szűrjük és liofilizáljuk. A vazpreszszin V2-antagonista kezelésre szoruló betegnek a rekonstituált oldatot adjuk be napi 1 — 5 alkalommal injekció formájában vagy ennek megfelelő folyamatos intravénás csepp-injekció formájában. Nazálisán alkalmazható dózis-egység készítmény előállítása 2,5 mg, a találmány szerint előállított peptidet, például az 1. példa szerint előállított peptidet finoman aprított formában 75 mg benzil-alkohol és 1,395 g szuszpendálószer elegyében szuszpendálunk, szuszpendálószerként például nagyobb szénatomszámú zsírsavak félszintetikus gliceridjeinek kereskedelmi forgalomban kapható elegyét használhatjuk. A szuszpenziót 10 mles aeroszolos tartályba helyezzük, amelyet aeroszol hajtógázzal töltünk meg és adagolószeleppel látjuk el. Ez a mennyiség 100 egységdózisnak felel meg, napi 1—6 alkalommal adgolható intramuszkulárisan akvaretikus terápiára szoruló betegnek. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben X jelentése D-iyr(Alk), ahol Alk jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, P jelentése Pro, Arg vagy vegyértékkötés, A jelentése Arg vagy D-Arg vagy vegyértékkötét, B jelentése -OH, -NH2, -OAlk, ahol Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy P és A vegyértékkötés jelentése mellett B lehet még Cad, és a Pas egység DL-, L- vagy D-konfigurációjú —, azzal jellemezve, hogy egy adott esetben védett (II) általános képletű vegyületet — a képletben X, P, A és B jelentése a tárgyi körben megadott — ciklizálunk, majd kívánt esetben a kapott -Pas(OH) vagy -P(OH) terminális csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X és P jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése vegyértékkötés, B jelentése hidroxilcsoport, adott esetben jelenlévő savcsoportján védett H-P-A-B vagy H-A-B általános képletű vegyülettel — ahol P, A és B jelentése a tárgyi körben megadott — kondenzálunk és adott esetben a védőcsoporto(ka)t lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1987.01.15.) 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben X jelentése D-Tyr(Alk), ahol Alk jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, P jelentése Pro, Arg vagy vegyértékkötés, A jelentése Arg vagy D-Arg vagy vegyértékkötés, B jelentése -OH, -NH2, -OAlk, ahol Alk jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, vagy P és A vegyértékkötés jelentése mellett B lehet még Cad, és a Pas egység DL-, L- vagy D-konfigurációjú —, azzal jellemezve, hogy egy adott esetben védett (II) általános képletű vegyületet — a képletben X, P, A és B jelentése a tárgyi körben megadott — ciklizálunk, majd kívánt esetben a kapott -Pas(OH) vagy -P(OH) terminális csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X és P jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése vegyértékkötés, B jelentése hidroxilcsoport, adott esetben jelenlévő savcsoportján védett H-P-A-B vagy H-A-B általános képletű vegyülettel — ahol P, A és B jelentése a tárgyi körben megadott — kondenzálunk és adott esetben a védőcsoporto(ka)t lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1986.01.16.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a P helyettesítőként vegyértékkötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X, A és B helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.01.15.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az X helyettesítőként D-Tyr(Et) csoportot és B helyettesítőként aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és P helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.01.15.) 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás D-Tyr(Et)-Phe-Val-Asn-DL-Pas-Arg-D-Arg-NH2 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.01.15.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
