199882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, vazopresszin antagonista hatású, polipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199882 B 2 A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletű vazopresszinszármazékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó vazopresszin antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vazopresszinszármazékok 1-helyzetű szénatomja spirocikloalkilcsoport része és ezek a vegyületek 1,6-dikarbahidat tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületek 1,6-dikarba-hidat tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületek mind in vitro, mind in vivo vazopresszin antagonista hatással bírnak. A 4.469.679., a 4.481.193., a 4.481.194. és a 4.491.577. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ditia vagy vazopresszin antagonistákat írnak le. Agonista hatású oxitocin és vazopresszin karba-analógokat már számos helyen ismertettek, így például a 3.980.631., a 4.258.858., a 4.482.486. és a 4.237.119. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, és a F. Fahrenholz és misai; Biochem. Biophys. Rés. Com. 122, 974 (1984) és J. Biol. Chem. 258 14861 (1983) szakirodalmi helyeken. A lizin- és arginin-vazopresszin és -oxitocin dikarba- és 1,6- -amino-szuberinsav-analógjait különböző agonista hatásokkal bírókként írták le. Ezek a szakirodalomban már leírt vegyületek az 1,6-szuberinsavon nem helyettesítettek és agonisták, azaz biológiai hatásuk a vazopresszinével (VSP) és az oxitocinéval (OXT) azonos. Arra a felismerésre jutottunk, hogy ha bizonyos vazopresszin szerkezetek 1-es egységét és a ditia-kötést egy 6,6-spiroalkilénszuberinsawal cseréljük ki, az így létrejött vegyület hatásos, sőt fokozott antagonista hatással, főként akvaretikus hatással bír. A leírásban és az igénypontokban a peptidkémiában és a vazopresszinkémiában szokásos nomenklatúrát használjuk. Ha a konfigurációt nem jelöljük meg, az aminosav egységek L-konfigurációjúak vagy a természetes előfordulásuknak megfelelőek. Egyes alkalmazott rövidítések jelentése a következő: Pas: (Bzl): Pas-w-benzil-észter; Abu: a-amino-n-vajsav; Cad: kadaverin, -NH-(CH2)5-NH2-, Chg: ciklohexil-glicin; Cha: ciklohexil-alanin; Thr: treonin; Pba: Q-amino-fenil-vajsav; Gin: glutaminsavamid vagy glutamin; Pro: Prolin; A Pro: A3-prolin; Bly: glicin; Tyr: tirozinj Tyr(Alk). tirozin rövidszénláncú alkil-észtere; Phe: fenilalanin; Phe(4’-Alk): 4’-alkil-fenilalanin; MeAla: N-metil-alanin; Val: valin; Ile: izoleucin; Nie: norleucin; Leu: leucin; Alá: alanin; Lys: lizin; Arg. arginin; HArg: homoar ginin; MeArg: N-metil-Arginin; MeHArg: N-metil-homoarginin; MeLys: N-metil-lizin, Met: Metionin; Asn: aszparagin; Tos: tozilát; BHA: benzhidril-amin; DMAP: 4-dimetil-amino-piridin; DIEA: diizopropil-etil-amin; Trp: tripto£án; HF: hidrogén-fluorid; 4-MeBzl: 4-metil-benzil; TFa: trifluor-ecetsav; DCC: diciklohexil-karbodiimid; Boc: terc-butoxi-karbonil; Z: benzil-oxi-karbonil; VSP: vazopresszin; HBT: hidroxi-benzotriazol. A definíciókban, így például a MeArg jelölés a szóban forgó peptid egység amidonitrogénjéhez kapcsolódó metilcsoportot jelent. A Pas1,6 jelölést az előzőekben leírt gyűrűs peptid jelölésére használjuk. Az "Alk" jelölésen 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot értünk. Ezek a csoportok az (I) általános képletű peptid 2. egységeként álló tirozin oxigénatomjához kötődhetnek. Ilyen alkil helyettesítők lehetnek például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy butilcsoport, előnyös az etilcsoport. A "vazopresszin" kifejezés használatakor L- arginin vazopresszint (AVP) értünk, hacsak a módosítást nem jelöljük. A találmány szerint előállított dikarba-vazopresszin-származékok (I) általános képletében X jelentése D-Tyr(Alk), ahol Alk jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, P jelentése Pro, Arg vagy vegyértékkötés, A jelentése Arg vagy D-Arg vagy vegyértékkötés, B jelentése -OH, -NH2, -OAlk, ahol Alk jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, vagy P és A vegyértékkötés jelentése mellett B lehet még Cad és a Pas egység DL-, L- vagy D-konfigurációjú. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek körén belül külön alcsoportot képeznek azok a vegyületek, amelyekben X és P fenti jelentései mellett A jelentése Arg és B jelentése -NH2. A sav formájú termékek észterszármazékait, azaz a B = OAlk helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket például a metilvagy etil-észtereket, ismert módon állítjuk elő. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő (II) általános képletű lineáris peptidet ciklizáljuk. A (II) általános képletben X, P, A és B jelentése az előzőekben megadott, bármelyik kémiailag reakcióképes centrum az alábbiakban leírt módon védett lehet. Meg kell jegyeznünk, hogy a gyűrűzárás csak a szabad bázis formájú (II) általános képletű lineáris pepiiden hajtható végre, a só formájú (II) általános képletű vegyületen nem. A só formák azonban az elkülönítés és a köztitermék jellemzése szempontjából is fontos származékok. A gyűrűzárás a (II) általános képletű vegyület a 2-helyzetű X egység a-amino csoportja és a 6- helyzetű 6,6-diszubsztituált 2-amino-szuberinsav egység szabad w-karboxilcsoportja közötti amid-kötés kialakulása révén valósul meg. így bármely, az amidképzésre alkalmas eljárás alkalmazható, például diciklohexil-karbodiimiddel és hidroxi-benzotriazollal vagy 4-metil-amino-piridinnel való reagáltatás; difenil-foszforil-azidot (DPPA) és bázist, l-(3-dimetil-amino-propil)-3- -etil-karbodiimidet (EDC) metil-jodidja vagy hidrogén-kloridja formájában, karbonsav-azid-származékot, vegyes anhidrideket, így szuberinsavnak benzoil-, pivaloil- vagy izovaleroil-egységet tartalmazó vegyes anhidridjét, etoxi-acetilént vagy N-etil-5-fenil-izoxazólium-3’-szulfonátot al5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
