199879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexapeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199879 B 2 A találmány tárgya eljárás új hexapeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az ingerületátvivők közé tartozó dopamin receptorait blokkoló Major trankvillánsokat hoszszú ideje alkalmazzák a schizofrénia, és újabban a cerebrovaszkuláris betegségek következményeinek, a fejsérülések vagy aggkori elmebetegség által kiváltott zavarok kezelésére. Az ismert Major trankvillánsok hátránya, hogy mellékhatásként extrapiramidális betegséget okoznak. 1973-ban (A) képletű neurotenzint találtak, amely egy természetes neuropeptid és a központi idegrendszerre a Major trankvillánsokkal azonos hatást fejt ki (J. Biol. Chem. 24, 6824 — 6861 /1973/). Bár a neurotenzin a Major trankvillánsokkal azonos központi idegrendszer-nyugtató hatással rendelkezik, például patkányoknál csökkenti a dopamin idegrendszert indirekt aktiváló metafetaminnal kiváltott fokozott spontán mozgást, vagyis metafetamin antagonista hatással rendelkezik, nem blokkolja a dopamin idegrendszert és csak gyenge hatást fejt ki a nigrostriatális dopamin idegrendszerre, ami közeli rokonságban van az extrapiramidális betegségekkel. Ezek alapján feltételezhető, hogy a neurotenzin olyan antipszichotikus szer, amelynek extrapiramidális mellékhatása gyengébb (Trands in Pharmacological Science, 201 /1985/). Emellett, a neurotenzin erős analgetikus hatással rendelkezik, amit nem gátol a naloxon. Ezért feltételezhető, hogy nem narkotizáló analgetikumként alkalmazható. A neurotenzin hátránya azonban, hogy in vivo körülmények között nem stabil, és ezért á szokásos adagolási módok, így intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció vagy orális adagolás esetén hatását nem képes kifejteni. Azt találtuk, hogy a neurotenzin C-terminális fragmensének kémiai módosításával olyan származékot kapunk, amely intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció vagy orális adagolás esetén is kifejti a központi idegrendszerre gyakorolt nyugtató hatást. A találmány tárgya tehát eljárás új (I) általános képletű hexapeptidek előállítására, a képletben A jelentése L- vagy D-Arg, amely az alfa-nitrogénatomon benzilcsoportta! vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, D-lys, valamint (c) általános képletű omega-amino-alkanoil-csoport, ahol R5 és R6 jelentése hidrogénatom és m értéke 1-5, továbbá (d) általános képletű omega-quanidino-alkanoil-csoport, ahol n értéke 1 — 5, B jelentése L-Arg vagy L-Lys, C jelentése L-Pro, D jelentése L-Trp, E jelentése L-feiul-glicin vagy L-terc-leucin, F jelentése L-Leu. R* jelentése OA* általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (1) általános képletű hexapeptidet, valamint gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyagot és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagot tartalmaznak. Az előállított készítmény felhasználható metamfetamin antagonista szerként, antipszichotikus szerként, az agyi szervi elváltozásaival, cerebrovaszkuláris betegségekkel és elmebajjal összefüggő viselkedési zavarok kezelésére és javítására, valamint fájdalomcsillapító szerként. Az (I) általános képletű polipeptidek előállítása során a találmány értelmében úgy járunk el, hogy a hexapeptid védőcsoportjait eltávolítjuk és a kapott (I) általános képletű vegyidet észterét kívánt esetben hidrolizáljuk. A leírásban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: Arg= arginin Leu - leucin Lys= lizin- Trp= triptofán OEt= etoxicsoport OMe = metoxicsoport (Me)Arg = metil-arginin (Me)2Arg= dimetil-arginin OBu= n-butoxicsoport Pro= prolin Tos= tozilcsoport Bzl= benzilcsoporl But= terc-butilcsoport He = terc-leucin Z benzil-oxi-karbonil-csoport Boc = terc-butoxi-karbonil-csoport Mtr = r-metoxi-2,3,6-trimetil-benzol-szulfonil-csoport DCC = diciklohexil-karbodiimid URK = vékonyrétegkromatográfia Gb = omega-guanidino-butánsav Pgl = fenil-glicin Gh = omega-guanidino-hexánsav GABA = gamma-amino-butánsav Ah = omega-amino-hexánsav Bz= benzoil. Az (I) általános képlet értelmezésében szereplő alkilcsoport 1 - 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport. Példaként említhető a metil-, propil-, etil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport. Az A értelmezésében említett omegà-amino-alkanoil-csoport (c) általános képletében és omega-guanidino-alkanoil-csoport (d) általános képletében m előnyös értéke 1-5 és n előnyös értéke 1-5. Példaként említhető az omega-amino-pentanoil-csoport és omega-amino-hexanoilcsoporf, amelyekben m értéke 4 és 5, míg az utóbbiakra példaként említhető az omega-guanidino-pentanoil-csoport, amelyben n értéke 4. Az (1) általános képletű hcxapeptidekre példaként megnevezhetők a következő vegyttletek: Gb-Arg-Pro-Trp-Plg-Leu-OEt Ah-Arg-Pro-Trp-Plg-Leu-OEt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
