199876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-4,5-dihidro-orotil-hisztidil-prolin-amid és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199876 B 2 pároljuk. A kapott bepárlási maradékot sziiikagél oszlopon kromatografálva (eluens: kloroform/metanol, 9:1) tisztítjuk, 4,5 g benzil-(Na-terc-butoxi-karbonil-L-hisztidil)-L-prolinátot nyerve olajos anyag formájában. IR „kloroform^ (cm1): 3400, 3300. (3) 40 ml 15% sósavat tartalmazó dioxánban feloldunk 4,5 g benzil-(Na-terc-butoxi-karbonil-L-hisztidil)-L-prolinátot és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 30 percen keresztül. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk, és a maradékhoz diizopropil-étert adunk. A kiváló port szűréssel összegyűjtjük, diizopropil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, 4,0 g benzil-L-hisztidil-L-prolinát-dihidrokloridot nyerve (a kitermelés kvantitatív). Ezt a terméket tisztítás nélkül használhatjuk a 2. példa kiindulási anyagául. 9. példa (1) 2,62 g benzil-l-metil-L-4,5-dihidroorotá tot és 10 g trietil-amint szuszpendálunkl 25 ml dioxánban. Cseppenként 2,81 g benzoil-kloridot adunk szobahőmérsékleten a szuszpenzióhoz, és a reakciókeveréket 60 — 65 °C hőmérsékleten keverjük 3 órán keresztül. Miután az oldószert bepárlással eltávolítottuk, kloroformot adunk a maradékhoz, és a keveréket vízzel mossuk. A keveréket szilikagél oszlopon kromatografáljuk (eluens: kloroform) és az eluátumot bepároljuk. A bepárlás maradékot etil-acetát/n-hexán 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk 1,6 g benzil-3- -benzoil-l-metil-L-4,5-dihidroorátot nyerve. Op.: 110-111 °C. (“l^D = +63,0° (c= 0,5; metanol). (2) 150 mg 10%-os palládium-szenet és 30 ml etanolt adunk 1,5 g benzil-3-benzoil-l-metil-L-4,5-dihidroorotáthoz, és a reakciókeveréket hidrogéngáz alatt keverjük 40 percen keresztül szobahőmérsékleten. Miután kiszűrtük a katalizátort, a szűrletből elpároljuk az oldószert. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk és etii-acetát/n-hexán (5:1) elegyéből átkristályosítjuk, 850 mg 3-benzoil- l-metil-L-4,5-dihidroorotsavat kapva. Op.: 185-187 °C. = + 95,2° (c = 0,5; metanol). A termék a 3. példa kiindulási anyagául szolgálhat. 10. példa (1) Az 1,31 g benzil-l-metil-DL-4,5-dihidroorotátból, 1,2 g di-terc-butil-dikarbonátból, 0,7 ml trietil-aminból, 0,06 g 4,4-dimetil-amino-piridinből, 1,7 ml tetrahidrofuránból és 3 ml dimetil-formamidból álló reakciókeveréket 25-27 °C közötti hőmérsékleten keverjük 2 órán keresztül. A keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 30 ml etil-acetátban oldjuk, vízzel, majd 10%-os vizes citromsav oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot éter/n-hexán elegyéből kristályosítjuk, 0,7 g benzil-3-terc-butoxi-karbonil-l-metil-DL-4,5- -dihidroorotátot nyerve. Op.: 157 -159 eC. IR *ou'olmax (cm1): 1760,1745,1695. (2) 600 mg benzil-3-terc-butoxi-karbonil-l-metil-Dl-4,5-dihidroorotát, 200 mg 10%-os palládium-szén és 30 ml metanol keverékét szobahőmérsékleten rázatjuk légköri nyomású hidrogéngáz alatt 3 órán keresztül. A reakció végeztével a nem oldódó anyagot kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot etil-acetát/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, 400 mg 3-terc-butoxi-karbonil-l-metil-DL-4,5-dihidroorotsavat nyerve. Op.: 129 — 130 °C. ÍR i/nu>olmax (cm'1): 1795,1740,1725,1675. A termék a 6. példa kiindulási anyagául szolgálhat. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az L,L,L és DL,L,L konfigurációjú, (1) képletű l-metil-4,5-dihidroorotil-hisztidil-prolinamid vagy gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű — ahol X1 iminocsoport vagy védett iminocsoport — 1- -metil-4,5-dihidroorotsavat vagy reaaktív származékát valamely (III) általános képletű — ahol X2 iminocsoport vagy védett iminocsoport — hisztidil-prolinamiddal vagy savaddíciós sójával kondenzálunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű — ahol X1 és X2 iminocsoport vagy védett iminocsoport — l-metil-4,5-dihidroorotil-hisztidint, savaddíciós sóját vagy reaktív származékát az (V) képletű polinamiddal vagy savaddíciós sójával kondenzáljuk; vagy c) valamely (VI) általános képletű — ahol X1 és X2 iminocsoport vagy védett iminocsoport — l-metil-4,5-dihidroorotil-hisztidil-prolint, sóját vagy reaktív származékát az amiddá alakítjuk; adott esetben, ha az (A), (B) és (V) reakciók termékeiben X1 és/vagy X2 jelentése védett iminocsoport, eltávolítjuk a védőcsoportot; és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985. 04.18.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű — ahol X1 iminocsoport vagy védett iminocsoport — 1- -metil-4,5-dihidroorotsavat vagy reaaktív származékát valamely (III) általános képletű — ahol X2 iminocsoport vagy védett iminocsoport — hisztidil-prolinamiddal vagy savaddíciós sójával kondenzálunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű — ahol X1 és X2 iminocsoport vagy védett iminocsoport — l-metil-4,5-dihidroorotil-hisztidint, savaddíciós sóját vagy reaktív származékát az (V) képletű polinamiddal vagy savaddíciós sójával kondenzáljuk. (Elsőbbsége: 1984.07.10). 3. Eljárás (I) képletű l-metil-4,5-dihidroorotil-hisztidii-prolinamidot vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazó gyógy-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
