199872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alpha, 17alpha-alkilidéndioxi-11beta-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-származékok előállítására
1 HU 199872 B 2 gyet szobahőmérsékleten S óra hosszat élénken keverjük, vizes kálium-karbonát-oldattal és vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ily módon 4,0 g (22RS)-16a,17a-butilidéndioxi-6o ,9a -difluor-11 /J,21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízis 98,5%-os tisztaságot és a 22S- és 22R-epimerek közötti 3:97 arányt mutat. Kloroform/petroléter elegyből végzett két átkristályosítás után 3,1 g 22R-epimert kapunk, amely csak 1,1% 22S-epimert és 1,3% egyéb szennyezést tartalmaz. Olvadáspontja 164 -170 °C. c) Hasonló módon, a példában bemutatott eljárást követve a megfelelő 16a,17a-acetonidokat használva nem fluorozott és fluorozott nem szimmetrikus (22R)-, (22R)- és (22S)-ll/?,16a,- 17a,21-tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20--dion-16a,l7a-acetálokat állítunk elő acetaldehidből, propanalból, butanalból, izobutanalból, pentanalból, 3-metil-butanolból, 2,2-dimetil-propanalból, hexanalból, heptanalból, oktanalból, nonanalból és dekanalból. 2. példa a) 250 mg (0,6 mmól) prednacinolont (16a,- 17a-acetonidot) 75 ml diklór-metánban oldunk. Hozzáadunk 130 mg (1,8 mmól) butanalt és 0,025 ml 70%-os per klórsavat. Az oldatot 33 °C- on 15 óra hosszat keverjük. A sárga oldatot 2x10 ml 10%-os kálium-karbonát-oldattal és 4x10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Kitermelés: 257 mg (97,7%). A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízis 91,1%-os tisztaságot mutat. Elreagálatlan acetonid a szennyezések 7,4%-a. Epimerarány: 14,6/85,4. b) 0,5 g (1,1 mmól) triamicinolon-16a,17a-acetan időt 150 ml diklór-metánban oldunk. Hozzáadunk 260 mg (3,6 mmól) butanalt és 0,22 ml 70%-os perklórsavat. Az elegyet 33°C-on 16 óra hosszat keverjük. A diklór-metánt átöntjük egy választótölcsérbe, és a reakcióedényt néhányszor átmossuk 10 ml kálium-karbonát-oldallal, illetve diklór-metánnal. Az oldatot utána 2x10 ml 10%-os kálium-karbonát-oldattal és 4x11 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Kitermelés: 438 mg (84,9% ). A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízis 80,2%-os tisztaságot mutat. Az epimerarány 19/81. c) 0,5 g (1,1 mmól) fluocinolon-16a,17a-acetanidot 150 ml diklór-metánban oldunk. Hozzáadunk 260 mg (3,6 mmól) butanolt és 0,22 ml 70%-os perklórsu.at. Az elegyet 33 °C-on 24 óra hosszat keverjük. A diklór-metános fázist átöntjük egy választótölcsérbe. A reakcióedényt néhányszor átmossuk 15 ml 10%-os vizes káliumkarbonát-oldattal, illetve diklór-metánnal. Az oldatot 2x15 ml 10%-os kálium-karbonát-oldattal és 4x15 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 513 mg (100%). A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízis 97,4%-os tisztaságot mutat. Az epimerarány: 8,6/91,4. A 2a) példában kapott 16a,17a-butilidéndioxi-pregna- 1,4-dién-11 ß,2 l-dihidroxi-3,20-dion olvadáspontja 215-241 aC; a 2b) példában kapott 16a ,17a -butilidéndioxi-9a -fluor-11/3,21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion olvadáspontja 134--142 °C és a 2c) példában kapott 16a,17a-butilidéndioxi-6a,9a-difluor-ll/8,21-dihidroxi-pregna- 1,4-dién-3,20-dion 161 — 180 °C-on olvad. 3. példa 500 mg 21-acetoxi-6a,9a-difluor-ll/?,21-dihidroxi- 16a, 17a [( l-metil-etilidén)-bisz(oxi)]-pregna-1,4-dién-3,20-diont, 10 g finom homokot (SÍO2) és 20 ml butanolt erőteljesen keverünk. Az elegyhez 0,15 ml butanalt erőteljesen keverünk. Az elegyhez 0,15 ml butanalt és 0,15 ml 70%-os perklórsavat adunk, és szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. Minden órában 0,05-0,05 ml, 70%-os perklórsavat adunk az elegyhez. A reakcióé legyet szűrjük és a szilárd anyagot 4-izben 10 ml metilénklorid és 20 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldat elegyével mossuk. A mosófolyadék szerves fázisát elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Sephadex LH —20 oszlopon (71.6,3 cm) kromatografálva, mozgó fázisként kloroformot használva tisztítjuk. Az 1965 — 2280 ml frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, majd a maradékot metilén-kloridban oldjuk és petroléterrel leválasztjuk. 163 mg (22RS)-21-16a,17a-butilidéndioxi-6a ,9u -difluor-11 /)-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk. HPLC analízis alapján 95,7% tisztaságú, a (22S)- és (22R)epimerek aránya 18:82. Molekulatömege: 508 (számított 508,6). A (22RS)-epimerelegyet Sephadex LH —20 oszlopon (76.6,3 cm) rezolváljuk 20:20:1 tf. arányú heptán, kloroform és etanol mozgó fázissal. A 2100 — 2475 ml közötti frakciókat (A) és 2475- - 2910 ml közötti frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A száraz maradékot metilén-kloridban oldjuk, és petroléterrel leválasztjuk. Az A frakció 22 mg (22S)-, a B frakció 119 mg (22R)-21- -acetoxi- 16a ,17a -butilidéndioxi-6a ,9a -difluor-ll/?-dihidroxi-pregna- 1,4-dién-3,20-diont szolgáltat. A (22S)-epimer molekulatömege 508 (számított 508,9), olvadáspontja 185 —189 °C. A (22R)-epimer molekulatömege 508 (számított 508,9), olvadáspontja 280 - 284 #C; (a)25!) «■ + 88,4ß(c= 0,2,CH2C12). A példákban leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
