199871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezaza-purin-nukleozid-származékok előállítására, valamint eljárás az említett vegyületeket tartalmazó vírusellenes szerek előállítására
1 HU 199871 B 2 ml tömény, vizes ammóniaoldatot adunk és 60 órán át melegítjük 65 “C-on, vízfürdőben, jól lezárva. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként először 9:1 arányú diklórmetán - metanol elegye! (ezzel a kiindulási anyagot eluáljuk), majd 4.1 arányő kloroform-metanol elegye! használunk. Vízből történő átkristályosítás után 120 mg (48%) diamino-vegyületet nyerünk. Elemanalízis a (249,3) összegképlet alapján: számított: C: 53,00, H: 6,0, N: 28,1%, mért: C: 53,15, H: 5,9, N: 28,2%. UV (metanol): lambdamax = 264, 284 nm; epszilon = 9800, 8000. 'H-NMR (DMSO-d6): delta = 1,9 (m, 3’-H), 2,1, 2,4 (2m, 2’-Ha>h), 3,4 (m, 5’-H), 3,8 (m, 4’H), 4,8 (t, 5’-OH), 5,6 (s, NH2), 6,2 (dd, l’-H), 6,3 (d, 7- H), 6,7 (s, NH2), 6,9 (d, 8-H). 8. példa 2-metiltiu-6-ineloxi-7-dezaza-2’.3'-didezoxi-9--béta-D-ribofuranozil-purin a) 2-metiltio-6-metoxi-7-dezaza-2'-dezoxi-9- -béta-D-ribofuranozil-purin 500 mg (2,56 mmól) 4-metoxi-2-metil-tio-7H-pirrolol2,3-d)pirimidint és 400 mg (1,75 mmól) benzil-trietil-ammónium-kloridot oldunk 20 ml diklórmetánban és 20 ml 50%-os nátriumhidroxid oldattal, mint ellenfázissal, egy vibrációs keverővei rövid ideig összekeverjük. Ezután 1,2 g (3,1 mmól) 2-dezoxi-3,5-diO-(p-toluoil)-béta-D-eritro-pento-furanozil-kloridot adunk hozzá kevés diklórmetánban és a vibrációs keverést 30 percen át folytatjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist diklórmetánnal kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Ezután szűrjük, bepároljuk és a maradékot 100 ml 1 mólos metanolos nálrium-metanolátban oldjuk. Körülbelül 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és egy Dowex 1 - X2-ioncserélő oszlopon (30x3 cm, OH alak) adszorbeáljuk. 1:1 arányú víz— metanol eleggyel eluálva nyerjük a főfrakciót. Az oldószer lepárlása után a maradékot vízből átkristályosítjuk. így 321 mg (43%) színtelen, tűs kristályú anyagot nyerünk, mely 118 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatográfia (szilikagélen, diklórmetán — acélon, 8:2 arányú rendszerben): Rr= 0,26. UV (metanol). .ambdamw= 283, 236 nm; epszilon = 13000, 15500. ‘H-NMR (DMSO-d6): delta - 2,20 (m, 2’-H), 2,40 (m, 2’-H), 2,56 (s, CH3S), 3,50 (m, 5’-H2), 3,81 (m, 4’-H), 4,01 (s, CH3Ü), 4,35 (m, 3’-H), 4,90 (t, 5’-OH, J-5Hz), 5,29 (d, 3-OH, J - 4Hz), 6,48 (d, 5-H, J-4Hz), 6,55 (t, l’-H, J - 5Hz), 7,47 (d, 6-H, J « 4Hz). Elemanalízis a C13H17N3O4S (331,4) összegképlet alapján: számított: C: 50,15, H: 5,50, N: 13,50, S: 10,30%, mért: C: 50,28, H: 5,47, N: 13,56,- S: 11,31%. b) 2-metiltio-6-metoxi-7-dezaza-2’,3’-didezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purin Az a) pontban leírtak szerint kapott 2’-dczoxi-vegyületel az le) példában leírtak szerint dezoxigénezzük. UV (metanol): lambdamax - 283, 236 nm; epszilon- 1300,15500. Elemanalízis a Ci3H17N303S (295,4) összegképlet alapján: számított: C: 52,8, H: 5,75, N: 14,2%, mért: C: 52,6, H: 5,70, N: 14,2%. 9. példa 6-metoxi-7-dezaza-2’.3’-didezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purin a) 6-metoxi-7-dezaza-2’-dezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purin A vegyület szintézisét a Liebigs Ann. Chem. 1985, 1360-1366 helyen leírtak szerint végezzük. b) A didezoxi-származékot úgy állítjuk elő, hogy a 9a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet az le) példában leírtakhoz hasonlóan dezoxigénezzük. Egy alternatív módszer szerint az előállítást a 2-metiltio-6-metoxi-7-dezaza-2’,3’-didezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purinból történő kén-elvonással végezzük, szintén a Liebigs Ann. Chem. 1985, 1360-1366 helyen leírtak szerint. Vékonyrétegkromatográfia: (diklórmetán- metanol, 9:1 arányú rendszerben): Rf = 0,8. UV (metanol): íarnbdama)(= 261 nm (log); epszilon - 3,86. ‘H-NMR (DMSO d6): delta - 2,04 (m, 3’-H), 2,24 (m, 2-Hb), 2,40 (m, 2’-Ha), 3,55 (m, 5'-H), 4,04 (s, OCH3), 4,07 (m, 4’-H), 4,93 (t, J - 5,5Hz, 5’-OH), 6,47 (dd, J =4,4Hz és 6,8Hz, l’-H), 6,55 (d, J - 3,7Hz, 5-H), 7,66 (d, J = 3,7Hz, 6-H), 8,42 (s, 2H). Elemanalízis a C^H^Njí^ (249,3) összegképlet alapján: számított: C: 57,8, H: 6,00, N: 16,8%, mért: C: 57,8, N: 6,05, N: 16,65%. E vegyület előállítására egy további lehetőséget a 24i) példában írtunk le. 10. példa 7-dezaza-2’,3’-didezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purin-6-on A vegyület előállítását a 2’-dezoxi-vegyületen keresztül - mint azt a Liebigs Ann. Chem. 1985, 312-320 helyen ismertetik — és végül deoxigénezéssel végezzük, az le) példában leírt módszer szerint. UV (metanol): lambdamax- 258, 280 nm (váll), epszilon - 9200,6400, Vékonyrétegkromatográfia (diklórmetán- metanol 9:1 arányú rendszerben): Rf- 0,5. ‘H-NMR (DMSO-dö): delta - 2,00 (m, 3’-H), 2,16 (m, 2’-Hb), 2,37 (m, 2’-H.), 3,49 (dd, J -4,9 és 11,6Hz, 5’-H), 3,58 (dd, J -4,2 és 11,6Hz, 5’H), 4,05 (m, 4’-H), 6,33 (dd, J-4,2 és 6,9Hz, l’H), 6,50 (d, J - 3,5Hz, 5-H), 7,36 (d, J - 3,5Hz, 6-H), 7,9 (s, 2-H). 5 1Û 15 20 25 30 35 40 45 50 53 60 65 8
