199871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezaza-purin-nukleozid-származékok előállítására, valamint eljárás az említett vegyületeket tartalmazó vírusellenes szerek előállítására
1 HU 199871 B 2 Termelés: 207 mg (48%). Vékonyrélegkromatográfia (9:1 arányú kloroform-metanol rendszerben): Rf = 0,2. UV (metanol): lambdamax*= 277 nm; epszilon: 14800, 285 nm; epszilon; 13800. ‘H-NMR (DMS()-d6): delta = 2,20 (m, H-2’, m), 2,40 (m, H-2’a), 3,51 (m, H-5’), 3,78 (m, H- 4’), 4,32 (m, H-3’), 4,89 (t, J = 5Hz, 5’-OH), 5,26 (d, J = 4Hz, 3’-OH), 6,19 (pt, H-l’), 6,55 (s, NH2), 6,64 (d, J =3Hz, H-3), 6,83 (s, H-7), 7,36 (d, J = 3Hz, H-2). *3H NMR (DMSO-d6): delta = 40 (C-2’), 61.8 (C-5’), 70,6 (C-3’), 84,7 (C-l’), 87,2 (C-4'), 95,1 (C-7), 101,6 (C-3), 109,6 (C-3a), 123,5 (C-2), 141,0 (C-6), 141,4 (C-7a), 152,9 (C-4). Elemanallzis a C12H14C1N3()3 összegképlet alapján: számított: C: 50,80, H: 4,97, N: 14,81, Cl: 12,50%, mért: C: 50,91, H: 5,05, N: 14,75, Cl: 12,53%. d) 4-amino-l-(2-dezoxi-béta-D-eritro-pentofuranozil)-lH-pirrolo[3,2-c|piridin 200 mg (0,7 mmól), a 18c) példában leírtak szerint előállított vegyületet oldunk 30 ml metanolban — mely 0,4 ml ammóniával telített metanolt tartalmaz - és 50 mg, 10%-os csontszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 30 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A tisztítást Flash-kromatografálással végezzük (oszlopméret 4x4 cm, eluálószer 7:3.2 arányú kloroform — metanol - trietilamin elegy) és metanolból kristályosítjuk ki a terméket, így 70 mg (40%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, mely 205 °C-on olvad. Vékonyrélegkromatográfia (futtatószer 7:3.2 térfogalarányú kloroform — metanol — trietilamin elegy): Rf = 0,4. UV (metanol): larnbdamiU(= 271 nm; epszilon =12800. 'll NMR (DMS()-d6): delta = 2,20 (m, H- 2’b), 2,42 (m, H-2’a), 3,51 (m, H-5’), 3,80 (m, H- 4’), 4,32 (m, H-3’), 4,91 (m, 5’-OH), 5,32 (m, 3’OH), 6,08 (s, NH2), 6,23 (pt, H-l’), 6,65 (d, J = 3Hz), H-3), 6,75 (d. J = 6Hz, H-7), 7,35 (d, J = 3Hz, H-2), 7,55 (d, J = 6Hz, H-6). Y-NMR (DMS()-d6): delta = 39,8 (C-2’), 62,0 (C-5’), 70,8 (C-3’), 84,5 (C-l’), 87,1 (C-4’), 96.9 (C-7), 101,5 (C-3), 110,7 (C-3a), 122,5 (C-2), 139,7 (C-6), 140,0 (C-7a), 153,7 (C-4). Elemanalízis a C12H15N3O3 összegképlet alapján: számított: C: 57,82, H: 6,07, N: 16,86%, mért: C: 57,97, H: 6,12, N: 16,74%. 19. példa a) 6-klór-l-(2’-dezoxi-béta-D-eritro-pentofuranozil)- lH-pirrolo|3,2-c|piridin-4-on 400 mg (1,32 mmól) 18b) példában leírtak szerint előállított vegyületet kis mennyiségű 1,4- dioxánt tartalmazó 2 n vizes nátriumhidroxid oldatban oldunk és 30 órán át forraljuk. A reakciókeveréket 2 n sósavval semlegesítjük, szűrjük és azután egy Amberlit XAD-4-oszlopra (17x2 cm) visszük fel. A szervetlen sókat vízzel történő mosással távolítjuk el. A terméket metanollal etuáljuk. Vízből kristályosítva 158 mg (42%) színtelen kristályú anyagot nyerünk, olvadáspontja 242- 243 °C. Vékonyrélegkromatográfia (kloroform - metanol 8:2 arányú rendszeren): Rf = 0,5. UV (metanol): lambdamax = 270 nm; epszilon: 11100, 292 nm, epszilon: 9300. ‘H-NMR (DMSO-d6): delta = 2,22 (m, H- 2’b), 2,38 (m, H-2’a), 3,53 (m, H-5’), 3,80 (m, H- 4’), 4,33 (m, H-3’), 4,96 (m, 5’-OH), 5,29 (m, 3’OH), 6,22 (pt, H-l’), 6,54 (d, . -3,3Hz, H-3), 6,96 (s, H-7), 7,38 (d, J =3,3Hz, H-2), 11,81 (br, NH). |jC-NMR (DMSO-dft): delta = 40,5 (C-2’), 61,7 (C-5’), 70,6 (C-3’), 70,6 (C-3’), 85,0 (C-l’), 87,4 (C-4’), 94,9 (C-7), 104,1 (C-3), 114,0 (C-3a), 123,2 (C-2), 129,1 (C-6), 139,2 (C-7a), 158,7 (C- 4). Elemanalízis a C^H^Cl^CXt összegképlet alapján: számított: C: 50,63, H: 4,60, N: 9,84, Cl: 12,45%, mért: C: 50,79, H: 4,74, N: 9,80, Cl: 12,69%. b) l-(2’-dezoxi-béta-D-eritro-pentofuranozil)- lH-pirrolo|3,2-c)piridin-4-on 100 mg (0,35 mmól) 19a) példában leírtak szerint előállított vegyületet oldunk 15 ml metanolban, az oldathoz 0,5 ml 25%-os vizes ammóniát keverünk és csontszénre felvitt palládium katalizátor (10%-os, 15 mg) jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük szobahőmérsékleten. A katalizátort kiszűrjük és a szűrlctet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot vízből kikristályosítjuk. így 51 mg (58%) terméket nyerünk, mely 147—148 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatográfia (futtatószer 8:2 arányú kloroform — metanol elegy): Rf = 0,3. U V (metanol): lambdamax = 264 nm; epszilon 11700, 282 nm (sh, epszilon: 8000), 295 nm (sh, epszilon: 5100). ‘H-NMR (DMSO-d6): delta = 2,22 (m, H- 2’s), 2,40 (m, H-2’s), 3,52 (m, H-5’), 3,81 (m, H- 4’), 4,32 (ra, H-3’), 4,93 (t, J=5,4Hz, 5’-OH), 5,32 (d, J=4,3Hz, 3-OH), 6,21 (pt, H-l’), 6,54 (d, J = 3Hz, H-3), 6,62 (d, J = 7Hz, H-7), 7,03 (d, J = 7Hz, H-6), 7,34 (d, J = 3Hz, H-2), 10,87 (br, NH). 1’C-NMR (DMSO-df,): delta = 40 (C-2’, az oldószer jelei elnyomják), 61,8 (C-5’), 70,7 (C.3’), 84,8 (C-l’), 87,4 (C-4’), 93,8 (C-7), 104,6 (C-3), 115,9 (C-3a), 122,0 (C-2), 127,8 (C-6), 139,0 (C-7a), 159,6 (C-4). Elemanalízis a C^H^^C^ összegképlet alapján: számított: C: 59,08, H: 6,10, H: 10,60%, talált: C: 59,09, H: 6,07, N: 10,65%. 20. példa a) l-(2-dezoxi-/?-D-eritro-pentofuranozil)-4,-6-diklór-5’-0-(4,4’-dimetoxi-tritil)-lH-pirrolo(3,2-cjpiridin 500 mg (1,65 mmól) 18b) példa szerinti ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
