199870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású purin-arabinozid származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199870 B 2 loi, izocetil-sztearátot, propilénglikol-diésztert, valamint izopropil-palmitátot, butil-sztearátot, 2-etil-hexil-palmitátot, vagy egy elágazó szénláncú észterkeveréket, amelyet Crodamol CAP néven hoznak kereskedelmi forgalomba. Előnyösen az utolsó három észtert alkalmazzuk. Ezeket használhatjuk önmagukban vagy a kívánt tulajdonságoktól függő kombinációban. Alkalmazhatunk ezenkívül magas olvadáspontú lipideket, például fehér lágy paraffint és/vagy folyékony paraffint vagy egyéb ásványi olajokat. A szem helyi kezelésére alkalmas készítmények ezenkívül a szemcseppek is, amelyekben a hatóanyagot alkalmas hordozóanyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk, előnyösen a hatóanyag valamely vizes oldószerében. A hatóanyag-koncentráció ezekben a készítményekben általában 0,5 — 20 tömeg%, előnyösen 0,5-10 tömeg%, különösen 1,5 tömeg%. A száj helyi kezelésére alkalmas készítmények közé tartoznak a gyógycukorkák, itt a hatóanyag ízesített alapban, általában szacharózban és akác- vagy tragant-mézgában van; a pasztillák, ahol a hatóanyag inert alakban, például zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és akácban van, ide tartoznak még a szájöblítő szerek, ahol a hatóanyagot alkalmas folyékony hordozóanyaghoz adjuk. Rektális adagolásra alkalmas készítmény a kúp, ahol a hatóanyag megfelelő alapban, például kakaóvajban vagy szaiieilátban található. Nazális adagolásra alkalmas készítmények közül megemlítjük a durva port, ahol a hordozóanyag szilárd és amelynek a részecskemérete 20- — 500 mikron. Ezt a készítményt a beteg felszippantja, vagyis az orrához közeltartott poralakú készítményt az orrán keresztül gyorsan belélegzi. A folyékony hordozót tartalmazó készítmények például az orrspray-k vagy az orreseppek. Ezeknél a hatóanyag vizes vagy olajos oldatban található. A vaginális adagolásra alkalmas készítmények közül megemlítjük a pesszáriumokat, tamponokat, krémeket, géleket, kenőcsöket, habokat vagy spray-ket, amelyek a hatóanyagot az ilyen célra használatos hordozóanyagokban tartalmazzák. Parenterális adagolásra alkalmas készítmények például a vizes és nem-vizes steril injekcióoldatok, amelyek tartalmazhatnak antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikumokat és egyéb olyan segédanyagokat, amelyek révén a készítmény a páciens vérével izotóniás lesz. Ide tartoznak továbbá a vizes és nem-vizes steril szuszpenziók, amelyek tartalmazhatnak még szuszpendálószereket és sűrítőszereket. A készítményeket kiszerelhetjük egységnyi adagokban vagy több adagot tartalmazó tartályokban, például lezárt ampullákban és fiolákban és tárolhatjuk liofilizált állapotban is. Ilyenkor csak a folyékony hordozóanyagot, például injekció esetén a vizet kell hozzáadni közvetlenül a felhasználás előtt. Szükség esetén a fentebb ismertetett steril porokból, granulátumokból és tablettákból is készíthetünk injekciós oldatokat és szuszpenziókat. Előnyös cgységdózis készítmények azok, amelyek a hatóanyagból a fent említett napi adagot vagy annak megfelelő törtrészét tartalmazzák. Magától értetődik, hogy a találmány szerint előállított készítmények az említett komponenseken kívül a készítmény fajtájánál szokásosan alkalmazott egyéb alkotórészt is tartalmazhatnak, például orális adagolásra alkalmas készítmény tartalmazhat ízesítőszert is. A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására olymódon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R( és R2 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyületlel, ahol Qj, Q3 és Q5 jelentése az (I) képletnél megadott és X jelentése a (II) általános képletű vegyülettől eltérő pirimidin- vagy purin-bázis, reagáltatunk, és kívánt esetben egy nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukálunk, vagy egy (I) általános képletű vegyületből foszfát-észtert képezünk vagy egy (I) általános képletű vegyületből észtert vagy étert képzünk és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. A (111) képletben X jelentése előnyösen uracilbázis. A reakciót elvégezhetjük például úgy, hogy a (11) és (III) általános képletű vegyületet enzimmel kezeljük foszfátsó jelenlétében 5,0 és 9,0 közötti pH értéken, 15 CC és 90 °C, előnyösen 40- — 60 °C közötti hőmérsékleten. Enzimként alkalmazhatunk például iridin-foszforilázt, vagy purin-nukleozid-foszforilázt vagy ezek keverékét. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk E. J. Reist és munkatársai: J. Org. Chem. 27, 3274-3279 (1962) irodalmi helyen ismertetett módszerével is. Az (I) általános képletű gyógyászatilag elfogadható észtereket ismert módon készíthetjük, például észtereket úgy állíthatunk elő, hogy az alapvegyületet megfelelő acil-halogeniddel vagy anhidriddel észteresítjük. Úgy is előállíthatunk észtereket, hogy egy megfelelő kilépőcsoportot, például halogénatomot megfelelő karbonsavval helyettesítünk, vagy a kiindulási vegyületet megfelelő anhidro-nukieozidját egy alkalmas karbonsavval vagy annak sójával felnyitjuk. A továbbiakban néhány példán keresztül közelebbről is bemutatjuk a találmányt. 1. példa Q-g-D-Arabino-furanozil-6-etoxi-9H-purin előállítása 0,5 g (3,05 mmól) 6-etoxi-purint (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA terméke) és 1,48 g (6,09 mmól) uracil-arabinozidot szuszpendálunk 100 ml 7,4 pH-jú, 0,04% kálium-azidot tartalmazó 10 mmólos kálium-foszfátban, majd tisztított uridin-foszforilázt (6000 nemzetközi egységet) és purin-nukleozid-foszforilázt (8400 nemzetközi egységet) /T.A. Krenitsky és munkatársai: Biochemistry, 20, 3615 (1981) és a 4.381.444. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás/ adunk a szuszpenzióhoz és 35 #C-on kevertetjük. 168 óra elteltével újabb 18000 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
