199869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2'-fluor-nukleozidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199869 B 2 A találmány bizonyos 2’-fluor-nukleozidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik, amelyek alkalmasak vírusfertőzések, különösen humán retrovirus által okozott fertőzések megelőzésére és kezelésére. Az AIDS betegségről ismert, hogy immunoszupresszív vagy immunodestruktív hatása van és gyakran végzetes kimenetelő fertőzések kiváltója lehet. Közelebbről az AIDS okozója a T-sejtek, különösen az OKT'-felületi markert hordozó helper-indukáló alcsoport fokozatos elpusztulásának. A Human Immunodefficiency Vírus-t (HÍV) ÁIDS-betegekből vagy AIDS-t kiváltó tünetekkel rendelkező betegekből izolálták. A HÍV citopatikus hatású és különösen az OKTT4 markert hordozó T-sejteket fertőzi és pusztítja és most általában az AIDS kórokozójaként ismert. Mióta felismerték, hogy a HÍV az AIDS kórokozója, különösen sok javaslat született HIV-ellenes kemoterápiás szerekre, amelyek hatásosak lehetnek AIDS betegségben szenvedők esetében is. így például javasolták a 3’-azido-3’-dezoxi-timidint (zidovudin) és gyógyászatilag elfogadható származékait humán retrovirus, így az AIDS által kiváltott fertőzések kezelésére (1.961.185. számú európai szabadalmi leírás). Felismertük, hogy bizonyos (I) általános képletű 2’-fluor-nukleozidok különösen hatásosak HÍV ellenes és ily módon ezen vegyületek előnyösen alkalmazhatók AIDS és AIDS-szel kapcsolatos betegségek kezelésére és megelőzésére. Az (I) általános képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi- vagy etoxi-csoport, vagy 3-6 szénatomos cikioalkil-csoporttal szubsztituált aminocsoport, előnyösen ciklopropil-amino-csoport. Azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidroxil- vagy aminocsoport vagy hidrogénalom, ismertek (J. A. Montgomery és társai: 3. Med. Chem., 1986, 26, 2389-92). Azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, a 86114412. számú európai szabadalmi bejelentésben vannak leírva. Az (I) általános képletű vegyületek új vegyületek. Különösen előnyösek a következő vegyületek — 2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9-(2-dezoxi-2-fluor-0-D-arabinofuranozil)-9H-purin, — 2-amino-9-(2-dezoxi-2-fluor-/9-D-arabinofuranozil)-9H-purin„ — 2-amino-9-(2-dezoxi-2-fluor-/?-D-arabino* furanozil)-6-metoxi-9H-purin, — 2-amino-9-(2-dezoxi-2-fluor-0-D-arabinofuranozil)-6-etoxi-9H-purin. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek alkalmasak a gyógyászatban való felhasználásra, különösen vírusok, közelebbről humán retrovírusok által okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére. Ilyen retrovírusok például a következők: humán retrovírusok, Így például a HIV, HÍV-2 és a humán T-sejt limfotropikus vírus (HTLV), így például a HTLV-I vagy a HTLV-IV. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen alkalmasak az AIDS és AIDS-szel társult klinikai tünetek, így például AIDS-szel kapcsolatos komplex (ARC), progresszíve általánosított limfadenopátia (PGL), AIDS-szel kapcsolatos neuralgiai tünetek, így például multiplex sclerosis vagy trópusi parapanesis, anti-HIV antitest-pozitív és HIV-pozitív tünetek, Kaposi szarkóma és trombocitopenia purpura kezelésére, alkalmasak továbbá psoriasis megelőzésére és kezelésére is. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket más egyéb ismert gyógyhatású anyaggal együttesen is alkalmazhatjuk a fentiekben részletezett vírusfertőzések kezelésére, így például alkalmazhatjuk a következő HlV-ferlőzések kezelésére alkalmas vegyületekkel kombináltan: 3’-azido-3’-dezoxilimidin (zidovudin), más 2’,3’-didezoxi-nukleozidok, így például 2’,3’-didezoxi-citidin-2’,3’-didezoxi-adenozin-2,3-didezoxiinozin, aciklusos nukleozidok, így például 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanidin (aciklovír), interferonok, így például «-interferon, nukleozid átvitelt gátló anyagok, így például dipiridamol, glukoronidálást gátló anyagok, így például probenicid, valamint immunomodulátorok, így például interleukin II és leukocita makrofág kolónia stimuláló faktorok, és más egyéb a 217.580. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett anyag. Az említett vegyületek adagolása történhet egyidejűleg, akár közös akár külön készítmény formájában vagy eltérő időben így például egymást követően. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények lehetnek orális, rektális, nazális, helyi (pl. bukkális vagy szublinguális), vaginális vagy parenterális (így például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intradermális) adagolásra alkalmas készítmények. A legmegfelelőbb adagolási módot az orvos választja meg és függ a beteg állapotától, a fertőzés fajtájától és az adagolni kívánt vegyülettől. A dózis általában 3-120 mg testtömegkilogrammonként naponta előnyösen 6-90 mg, még előnyösebben 15 — 61 mg. A kívánt adagot két, három, négy, öt, hat vagy még több részletben is adagolhatjuk, meghatározott időközönként, amelyek lehetnek egységdózisok, így például 10-1500 mg, előnyösen 20 - 1000 mg, még előnyösebben 50 - 700 mg hatóanyagtartalmú dózisok. A hatóanyagmennyiséget úgy választjuk meg, hogy a plazmakoncentráció csúcsa 1 — 75 ^mól, még előnyösebben 3-30 /jmól értéknél legyen. Ezt elérhetjük, ha például intravénás injekciók esetében a hatóanyag mennyisége 0,1-5%, sóoldatban vagy orális adagolás esetében a bolus 1 -100 mg/kg hatóanyagtartalmú. A kívánatos vérszintel folyamatos infúzióval is fenntarthatjuk, amely infúziós készítmény mennyisége 0,01-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
