199868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199868 B 2 klorid-oldaital mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,5 g l-(5’-0-benzoil-2’deoxi-2’-fluor-3’-0-metilszulfonil-/í-D-arabinofuranozil)-citozint kapunk. c) 0,5 g, az lb) példa szerint előállított termék, 0,9 g nátrium-jodid és 12 ml vízmentes butanon oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkamazása mellett 16 órán át forraljuk. A képződő szuszpenziót szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml víz és 12 ml etil-acetát között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:9 arányú metanol (diklór-metán eleggyel eluáljuk. 0,2 g l-(5’-0-benzoil-2’,3’-dideoxi-2’-fluor-3’-jód-/l-D-arabinofuranozil)-citozint kapunk. d) 0,2 g, az le) példa szerint előállított termék és 8 ml etanol oldatához 0,04 g nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml vízzel képezett oldatát adjuk, majd 0,06 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,14 g l-(5’-0-benzoil-2’,3’-dideoxi-2’-fluor-/?-D-arabinofuranozil)-ciiozint kapunk. e) 0,05 g, az ld) példa szerint előállított terméket 2 ml telített metanolos ammónia-oldatban oldunk. Az oldatot 3 napon át állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml vízben oldjuk és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes oldatot 24 órán át liofilizáljuk. 0,02 g DFAC-t kapunk, MS (El): m/e 229 (M) + , 151, 112. 2. példa a) 11,8 g, az la) példa szerint előállított termék és 1180 ml metanol oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldathoz 12 ml ecetsavanhidridet adunk, majd további 4 órán keresztül óránként 12 — 12 ml ecetsavanhidridet adagolunk be. Az oldatot 6 óra múlva szárazra pároljuk és a maradékot 300 — 300 ml toluollal kétszer bepároljuk. A maradékot 1 liter metanolban újra feloldjuk és 3 órán keresztül óránként 12 — 12 mi ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban szárítjuk. 12,5 g N-acetil-l-(5’-0-benzoil-2’-deoxi-2’-fluor-/5-D-arabinofuranozil)-citozint kapunk. b) 10,7 g, a 2a) példa szerint előállított termék, 29,7 g 4-(dimetil-amino)-piridin és 295 ml acelonitril oldatához argon-atmoszférában 5 °C- ra való hűtés közben 5,61 g fenil-tioxo-klór-formiátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 °C-on további 10 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot dikéór-metánban oldjuk. Az oldatot jegesvízzel, 1 mólos sósavval, vízzel, telített nálrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban szárítjuk. 14,2 g N-acetil-l-(5’-benzoil-2’-deoxi-2’-fluor-3’-0-fenoxitiokarbonil-/)-D-arabinofuranozil)-citozint kapunk. c) 14,1 g, a 2b) példa szerint előállított termék, 0,5 g azo-bisz-izobutironitril és 520 ml vízmentes toluol oldatán keverés közben 10 percig argont buborékoltatunk keresztül. Ezután 11,28 g tributil-ón-hidridet adunk hozzá és az argonbevezetést további 30 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet argon-atmoszférában 3 órán át 75 °C-on melegítjük. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot hexánnal kezeljük. A terméket szűrjük, szilikagélen végzett kromatografálással és 1:9 arányú metanol/diklór-metán eleggyel történő eluálással tisztítjuk. 6,95 g N-acetil-l-(5’-0- benzoil-2’,3’-dideoxi-2’-fluor-/J-D-arabinofuranozil)-citozint kapunk. A termék toluolos átkristályosílás után 191 -193,5 °C-on olvad. d) 0,5 g, a 2c) példa szerint előállított terméknek 50 ml, ammóniával 0 °C-on előzetesen telített metanollal képezett oldatát 3 napon át keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 30 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot etilacetáttal mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot elanolból átkristályosítjuk. 0,18 g DFAC-t kapunk, op.: 204 — 207 °C. Az átkristályosításnál nyert anyalúgot bepároljuk és a mardékot desztillált vízben oldjuk. A vizes oldatot liofilizáljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Második generációként 0,06 g DFAC-t kapunk, op.: 199-203 °C. Az alábbi példákban hatóanyagként a találmányunk szerinti eljárással előállított pirimidinszármazé kokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 3. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens__________Mennyiség, mg/tabletta Hatóanyag 10,0 Laktóz 20,0 Keményítő 4,0 Poli(vinil-pirrolidon) 0,5 Magnézium-sztearát 0,5 Össztömeg: 35,00 mg 4. példa A gyógyászé r gyárt ás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens_________Mennyiség, mg/kapszula Hatóanyag 25,0 Laktóz 15,0 Nátrium-keményítő-glikolát 2,5 Magnézium-sztearát 0,5 Kapszula töltőtömege: 43,0mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
