199867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált pirimidin-nukleozidok előállítására
1 HU 199867 B 2 12,5 mmól) 3’,3’-dimetil-l-butint adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevert etjük, majd a sűrű, szuszpendált szilárd anyagot kiszűrjük és trietilaminnal mossuk. A szilárd anyagot 200 ml metilén-kloridban felvesszük- kétszer 75 ml, 2 tömeg%-os EDTA- oldattal, majd 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 25 ml forró metilén-kloridban felvesszük és etanollal 50 ml-re hígítjuk, majd egy éjszakán keresztül 5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A fehér kristályokat szűrjük, etanollal, majd etil-éterrel mossuk, és 70 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 272 mg (0,5 mmól) terméket és 7,5 ml 0,2 mól/1 nátrium-metoxidot (fémnátriumból és metanolból frissen előállítva) 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Az oldatot részletekben adagolt Dowex(H) gyantával semlegesítjük, majd a gyantát gyorsan kiszűrjük és metanollal alaposan átmossuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml víz és 20 ml éter között megosztjuk. A vizes fázist további 20 ml éterrel mossuk. A vizes fázist fél térfogatra bepároljuk, majd fagyasztva szárítjuk. A kapott fehér szilárd anyagot szilikagélen 7 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepárolva ragadós szilárd anyagot kapunk, amelyet, éterrel eldörzsölünk, szűrünk és 70 °C hőmérsékleten vákuumban szárítunk. Olvadáspont: 159 —160 °C. 15. példa 2'-Dezoxi-5-(but-l-inil)-uridin A 14. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3’,3’-dimetil-l-butin helyett 1 butint alkalmazunk. Olvadáspont: 177 —179 °C. Elemanalízis a 0,66 mól vizet tartalmazó vegyületre: számított: C: 53,44, H: 5,98, N: 9,59%, Utóit: C: 53,36, H: 5,73, N: 9,51%. 16. példa 2’-Dezoxi-5-(3-metil-but-l-inil)-uridin A 14. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3’,3’-dimetil-l-butin helyett 3-metil-but-l-int alkalmazunk. Olvadáspont: 180-181 °C. Elemanalízis a 0,30 mól vizet tartalmazó vegyületre: számított: C: 56,10, H: 6,25, N: 9,35%, talált: C: 56,24, H: 5,97, N: 9,31%. 17. példa 2,-Dezoxi-5-ciklopropil-etinil-uridin A 14. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3’,3-äimetil-l-butin helyett ciklopropil-etint alkalmazunk. Olvadáspont: 187-188 °C. Elemanalízis: számított: C: 57,53, H: 5,52, N: 9,59%, talált: C: 57,75, H: 5,53, N: 9,52%. 18. példa l-(Béta-D-arabino-furanoziD-5-(3.3-dimetil-but-l-inip-uracil 1,45 g (2 mmól) 2-jód-l(2\3’,5’-tri-0-4-toluoil-bétaO-arabino-furanozil)-uracil (Can. J. Chem. 60, 554 - 557 /1982/) 80 ml száraz, frissen desztillált trietilaminban felvett szuszpenzióját 20 percen keresztül nitrogén átfóvással oxigénmentesítjük. Nitrogén atmoszféra alatt 30 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot, 30 g réz-jodidot és 2 ml 3,3’-dimetil-l-butint adunk hozzá. A reakcióelegyet olajfürdőn 50 °C hőmérsékleten 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A sötét szuszpenziót lehűtjük, szárazra pároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, kétszer 50 ml 2 tömeg%-os EDTA- oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot 20 — 30 ml etanolból átkristályosítjuk. A fehér kristályokat szűrjük, etanollal és etil-éterrel mossuk, 70 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 0,68 g (1 mmól) fenti anyagot és 20 ml (4 mmól) 0,2 mól/l nátrium-metoxid oldatot (fémnátriumból és metanolból frissen előállítva) 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Az oldatot részletekben adagolt Dowex(H) gyantával semlegesítjük, majd a gyantát gyorsan kiszűrjük és metanollal alaposan átmossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 20 ml víz és 20 ml éter között megosztjuk. A vizes fázist további 20 ml éterrel mossuk, fél térfogatra bepároljuk és fagyasztva szárítjuk. A kapott fehér szilárd anyagot szilikagélen metilén-klorid/metanol 9:1 eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. Olvadáspont 206- -208 °C. Elemanalízis: számított: C: 55,55, H: 6,22, N: 8,64%, talált: C: 55,27, H: 6,39, N: 8,38%. 19. példa l-(Béta-D-arabino-furanozil)-5-(b.ut-l-inil)-uracil A 18. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 3,3-dimetil-l-butin helyett 1 butint alkalmazunk. Olvadáspont: 195 —197 ®C. Elemanalízis: számított: C: 52,70, H: 5,44, N: 9,46%, talált: C: 52,34, H: 5,33, N: 9,35%. 20. példa l-(Béta-D-arabino-furanozil)-5-(3-metil-but-l-inil)-uracil A 18. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,3-dimetil-l-butin helyett 3- -metil-l-butint alkalmazunk. Olvadáspont: 204- — 205 °C. Elemanalízis: számított: C: 54,19, H: 5,85, N: 9,03%, talált: C: 53,83, H: 5,91, N: 8,71%. 21. példa l-(Béta-D-arabino-furanozilV5-(ciklopropil-etiniD-uracil A 18. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,3-dimetil-l-butin helyett ciklopropil-etint alkalmazunk. Olvadáspont: 193-195 ®C. Elemanalízis: számított: C: 52,99, H: 5,40, N: 8,83%, talált: C: 52,85, H: 5,05, N: 8,64%: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
