199867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált pirimidin-nukleozidok előállítására
1 HU 199867 B 2 6. példa 2’-Dezoxi-5-etinil-3-N-(p-toluoiO-uridin 0,4 g (1,6 mmól) 2’-dczoxi-5-etinil-uridin (J. Mcd. Chem. 26(5), 661-666 /1983/) 15 ml szárú acetonitrilben felvett szuszpenziójához keverés közben 0,7 ml (5,6 mmól) klór-trimetil-szilánt adunk, majd jeges hűtés közben 1,13 ml (8,1 mmól) trietil-aminnal elegyítjük és 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,3 ml (2,1 mmól) toluoil-kloridot adunk hozzá és további 7 órán keresztül keverjük. Ezután szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml etanolban oldjuk. Jégecettel elegyítjük és 0,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és a maradék ecetsavat etanollal bepároljuk. A terméket vastagréteg kromatográfiásan szilikagélen metanol/metilénklorid 1:24 eleggyel tisztítjuk. Metanolból átkristályosítva 0,03 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 176 -179 °C. Elemanalízis a Ci9H18N206 x 0,2EtOH öszszegképlet alapján: számolt: C: 61,37, H: 5,08, N: 7,36%, talált: C: 60,92, H: 4,87, N: 7,40%. 7. példa 2,-Dezoxi-5-etinil-3N-Íp-metoxi-benzoil)-uridin 0,5 g (2 mmól) 2’-dezoxi-5-etinil-uridint (Barr és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans I /1978/ 1263) 20 ml száraz piridinben oldunk és az oldatot 0—5 °C közötti hőmérsékleten kevertétjük. Cseppenként fecskendővel 1,3 ml (10 mmól) trimetil-klór-szilánt adunk hozzá és 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután 0,41 g (2,4 mmól) p-metoxi-benzoil-kloridot (p-anizoil-kloridot) adunk hozzá és az elegyet 4,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel felöntjük és a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 5 tömeg%-os metanol/diklór-metán eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A fő frakciót éter/hexán eleggyel feldolgozva fehér poralakú terméket kapunk, amely NMR vizsgálatok szerint megfelel a cím szerinti vegyületnek. Olvadáspont: 172—175 °C. Elemanalízis: számított: C: 59,07, H: 4,663, N: 7,254%, talált: C: 58,75, H: 4,347, N: 6,969%. 8. példa 2’-Dezoxi-5-etinil-3N-(p-klór-benzoil)-uridin 0,4 g (1,59 mmól) 2’-dezoxi-5-etinil-uridint (Barr és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1263 /1978/) 10 ml száraz piridinben felveszünk, jeges fürdőn lehűtjük és lassan fecskendővel 0,8 ml (6 mmól) trimetil-klór-szilánnal elegyítjük. A reakcióelegyet 20 percen keresztül 0“C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,24 ml p-klór-benzoil-kioriddal elegyítjük, 4,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük és egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk. További 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jéggel lehűtjük és vízzel felöntjük. A vizes elegyet háromszor 75 ml etilacetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 7 tömeg%-os metanol/diklór-metán eleggyel oszlopkromatográfiásan elválasztjuk. A fő frakciót szárazra pároljuk, a maradékot éter/hexán eleggyel eldörzsöljük és így vékonyrétegkromatográfíásan egységes terméket kapunk. A terméket forró etanolban felvesszük és cseppenként opálos oldat keletkezéséig éterrel elegyítjük. Az opálos oldatot hűtőszekrényben kristályosítjuk. A fehér kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Olvadáspont: 144—148 “C. Elemanalízis: számított: C: 55,31, H: 3,841, N: 7,170, Cl: 9,091%, talált: C: 55,28, H: 3,647, N: 6,768, Cl: 9,020%. 9. példa 2'-Dezoxi-5-etinil-3N-(m-trifluor-metil-benzoiQ-uridin 0,41 g (1,6 mmól) 2’-dezoxi-5-etinil-uridint (Barr és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1263 /1978/) 15 ml száraz piridinben oldunk és jeges fürdőn kevertetjük. Hozzáadunk 1,5 ml (12 mmól) trimetil-szilil-kloridot és 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,6 ml ()4 mmól) 3-(trifluor-metil)-benzoil-kloriddal elegyítjük és 5,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jégen lehűtjük és 3 ml vízzel elegyítjük. 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az oldószert lepárolva olajos maradékot kapunk, amelyet víz és éter között megosztunk. A fázisokat szétválasztjuk és az éteres fázist bepároljuk. A maradékot szilikagélen 2 tömeg%-os metanol/diklór-metán eleggyel kromatografáljuk. A terméket éter/hexán elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 150—151 °C. Elemanalízis: számított: C: 53,77, H: 3,538, N: 6,604, F: 13 44% talált: C: 53,48, H: 3,470, N: 6,264, F: 13,57%. 10. példa 2’-Dezoxi-5-propionil-3N-(p-fluor-benzoil)-uridin 0,4 g (1,5 mmól) 2’-dezoxi-5-propinil-uridint (J. Med. Chem. 26(5), 661-666 /1983/) 15 ml száraz piridinben jeges fürdőn kevertetünk, majd 0,95 ml (0,81 g, 7,5 mmól) trimetil-klór-szilánnal kezeljük. A reakcióelegyet 45 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,44 ml (0,59 g, 3,75 mmól) p-fluor-benzoil-kloriddal elegyítjük, 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután melegvizes fürdőn 3 órán keresztül kevertetjük, majd lehűtjük és 5 ml vízzel elegyítjük. Az elegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten ke-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
