199867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált pirimidin-nukleozidok előállítására
1 HU 199867 B 2 d) l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-propinilcitozin. Ezen belül jelentős VZV elleni hatásával külön kitűnik a b) és c) vegyület. Jelentős vírus elleni hatással, elsősorban VZV és bizonyos esetekben CMV és EVB elleni hatással rendelkeznek továbbá a következő vegyületek: e) 2’-dezoxi-5-etinil-citidin, f) 2’-dezoxi-5-(l-propinil)-uridin, g) l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-etinil-uracil, h) l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-propinil- uracil, i) l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-etinil-citozin. Ezen belül kitűnik jelentős VZV elleni hatásával az f) és g) vegyület. Az új vegyületek közé tartoznak még a következők: j) l-(béta-D-arabino-furanozil)-3-N-benzoil-5-propinil-uracil, k) l-(béta-D-arabino-furanozil)-3-N-benzoil-5-etinil-uracil. A hatóanyagok bármilyen ismert módon adagolhatók, amely a kezelt beteg állapotának figyelembevételével alkalmazhatók. így adagolhatók orális, rektális, nazális, topikus (így bukkális vagy szublinguális), vaginális és parenterális (így szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intrapekális és epiturális) úton. A hatóanyag szükséges mennyisége egy sor faktortól, például a kezelt beteg állapotától függ, és ezek figyelembevételével szakember által könnyen meghatározható. A megadott indikációknál a hatékony dózis általában 0,1 — 250 mg/kg testtömeg, előnyösen 1 -100 mg/kg testtömeg, elsősorban 5—30 mg/kg testtömeg naponta. Az optimális napi dózis mintegy 15 mg/kg testtömeg (ellenkező értelmű megjelölés hiányában a megadott dózis az alapmolekulára vonatkozik, só- és észter-származékok esetén a mennyiséget megfelelően növelni kell). A szükséges napi dózis kívánt esetben 2, 3, 4 vagy több részre osztva adagolható. Ezeket a részleteket dózisegység, például 1 — 100 mg, előnyösen 2 — 500 mg, elsősorban 100— 400 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegység formájában adagoljuk. A gyógyszerkészítmény legalább egy hatóanyagot és egy vagy több megfelelő hordozóanyagot és más gyógyszerészeti segédanyagot tartalmaz. A készítményt adagolásra, így orális, rektális, nazális, topikus (például bukkális vagy szublinguális), vaginális vagy parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intratekális és epidurális) adagolásra alkalmas formára hozzuk. A készítményt általában dózisegység formájában állítjuk elő, és az előállításhoz Kihasználható bármely ismert gyógyszerészeti eljárás. Az eljárás legfontosabb lépése, hogy az egy vagy több segédanyagot tartalmazó hordozót a hatóanyaggal elegyítjük. Általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot alaposan elkeverjük a folyékony hordozóanyaggal vagy finoman eloszlatott szilárd hordozóanyaggal, és kívánt esetben a készítményt formáljuk. Orális adagolásra alkalmas készítmény az előre meghatározott hatóanyag mennyiséget tartalmazó kapszula, ostya vagy tabletta, valamint por vagy granulátum, továbbá vizes vagy nemvizes folyadékban felvett oldat vagy szuszpenzió, valamint olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusú emulzió. A hatóanyag alkalmazható végül pirula, szirup vagy kenőcs formájában. A tablettát préseléssel vagy olvasztással állítjuk elő, amelyhez egy vagy több segédanyagot alkalmazunk. A préselt tablettához a szabadon folyó formában, így por vagy granulátum alakjában lévő és kívánt esetben kötőanyagot, például povidont, zselatint vagy hidroxi-propil-metil-cellulózt, csúsztatószert, inert hígítóanyagot, konzerválószert, szétesést elősegítő anyagot (például nátrium-keményítő-glikolátot, cross-povidont vagy nátrium-karboxi-metil-cellulózt), felületaktív anyagot vagy diszpergálószert tartalmazó készítményt megfelelő berendezésen préseljük. Öntött tabletta előállításához az inert folyékony hígítóanyaggal megnedvesített porított hatóanyagot megfelelő berendezésen mintákba öntjük. A tabletta kívánt esetben bevonható vagy például megfelelő mennyiségű hidroxi-propil-metilcellulóz felhasználásával nyújtott hatású készítménnyé alakítható. A szem vagy más külső szövet, például száj vagy bőr fertőzésének kezelésére helyi adagolási kenőcsöt vagy krémet alkalmazunk, mely a hatóanyagot például 0,075-20 tömeg%, előnyösen 0,2—15 tömeg%, elsősorban 0,5—10 tömeg% mennyiségben tartalmazza. Kenőcs előállításához a hatóanyagot paraffinos vagy vízzel elegyedő kenőcsalappal, míg krém előállításához olaja-vízben típusú krémalappal elegyítjük. A krémalap vizes fázisa kívánt esetben legalább 30 tömeg% polialkoholt, vagyis két vagy több hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholt, így propilénglikolt, bután-1,3-diolt, mannitot, szorbitot, glicerint, polietilénglikolt vagy ezek elegyét tartalmazza. A helyi adagolásra alkalmas készítményben a hatóanyagot olyan adalékanyaggal keverjük, amely lehetővé teszi a bőrön vagy más szöveten keresztül történő felszívódást. Ebből a célból előnyösen alkalmazható például a dimetil-szulfoxid és analógjai. Az emulziós készítmények olajos fázisát önmagában ismert módon állítjuk elő, és ez elsősorban zsírt és/vagy olajat, valamint legalább egy emulgeálószert tartalmaz. A hidrofil emulgeálószer mellett előnyösen lipofil emulgeálószert is alkalmazunk, amely stabilizálószerként is hat. Az emulgeálószerek, adott esetben a stabilizálószerrel együtt, úgynevezett emulgeálóviaszt képeznek, amely az olajjal és/vagy zsírral együtt úgynevezett emulgeáló kenőcsalapot képez, amely azonos a krémkészítmény olajos fázisával. A készítményekhez emulgeálószerként vagy emulziós stabiÚzálószerként előnyösen alkalmazható a Tween 60, Span 80, cetosztearil-alko-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
