199866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-citidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199866 B 2 43. példa 735 mg 5’-dezoxi-5-fluor-citidint és 1,04 g vajsavanhidridet 20 ml 75%-os vizes dioxánban oldunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Színtelen kristályok alakjában 420 mg N4-butiril-5’-dezoxi-5-fluor-citidint kapunk, op.: 156 -157 °C; MS 316 (MH + ). 44. példa (1) 4,9 g 5’-dezoxi-5-fluor-citidint és 5,58 ml trimetil-szilil-kloridot 50 ml vízmentes piridinbpn oldunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 2,09 ml klór-tiohangyasav-etil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, majd a piridint vákuumban eltávolítjuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 5 g citromsavat és 80 ml metanolt adunk. Az elegyet egy órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással, metanol/dikiór-metán eleggyel történő eluálással, majd diklór-metános átkristályosítással tisztítjuk. 2,66 g 5’-dezoxi-N4-[(etil-tio)-karbonil]-5-fluor-citidint kapunk, op.: 138 — 139 °C (bomlás); MS 334 (MH + ). (2) a) 1 g, a b) referencia-példa szerint előállított 5’-dezoxi-5-fluor-2’,3’-0-izopropilén-citid in 8 ml piridinnel képezett oldatához keverés közben 365 p\ klór-tiohangyasav-etil-észtert adunk 0 °C-on, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az elegyet 5 vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon 10 végzett kromatografálással és kloroformos eluálással tisztítjuk. 510 mg 5’-dezoxi-N4-[(etil-tio)karbonil]-5-fluor-2’,3’-0-izopropilidén-citidint kapunk. MS 374 (MH + ). b) 150 mg, a 44/2/a) példa szerint előállított 15 terméknek 50%-os vizes etanollal képezett oldatához 150 Dowex 50 (H+) gyantát adunk, majd a reakcióelegyet 50 — 60 °C-on keverés közben 4 órán át melegítjük. A Dowex 50-t leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A mara- 20 dékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, kloroform-aceton eleggyel eluáljuk, végül diklórmetánból átkristályosítjuk. A kapott 5’-dezoxi-N4-[(etil-tio)-karbonil]-5-fluor-citidin 138 — 139 °C-on olvad (bomlás), MS 334 (MH + ). A kiter- 25 mêlés az lb) példával azonos nagyságrendű. 45-47, példa A 44/2. példában ismertetett eljárással analóg módon a alábbi (V) általános képletű vegyülete- 30 két állítjuk elő: Példa sorszáma R Op. °C oldószer Átkrist. MS 45. propionil 119-120 EtAOAc — Et2Ú 302 (MH + ) 46. n-valeril 150-151 EtOAc 330 (MH + ) 47. 2-metil-butiril 142-143 EtOAc 330 (MH+) 48, példa 0,42 g piperonilsav 5 ml acetonitrillel képezett, 0,36 ml trietil-amint tartalmazó oldatát egy 45 órán át 0,37 ml dietil-klór-foszfáttal kezeljük. A reakcióelegyhez 1,0 g, az (a) referencia-példa szerint előállított 2’,3’-bisz-Ó-(tercier-butil-dimetil-szilil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidint, 0,36 ml trietil-amint és 0,05 g 4-(dimetil-amino)-piridint 50 adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot víz és éter között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vá- 55 kuumban bepároljuk. A porszerű maradékot 6,3 ml tetrahidrofuránban oldjuk, amely 1,65 g tetrabutil-ammónium-fluoridot tartalmaz. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással, izopropanol és diklór-metán elegyével végrehajtott eluálással és etil-acetátos átkristályosítással tisztítjuk. 0,5 g 5’-dezoxi-5-fluor-N4-piperoniloilcitidint kapunk, op.: 124 -125 °C; MS 394 (MH + ). 49. példa A 48. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi (v) általános képletű vegyületet állítjuk elő: Példa R Op. °C Átkrist. MS sorszáma oldószer 49. *-co-ch2 ch«ch2 137-138 EtOAc 314 (MH + ) 9
