199860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gangliozid-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199860 B 2 netikus görbe kétfázisú volt, 1/2=3 óra körüli értékkel csökkent, majd lassú eliminációs fázis következett, s az 16. óráig állandó maradt. A Gmi gangliozid etil- és izopropilészterénél a koncentráció nem éri el a természetes gangliozidnál megfigyelt maximumot, később azonban nagyobb értékű maximumot ér el, amely hosszabb ideig fennmarad. A gangliozid-származékoknál tehát nagyobb az eloszlási térfogat és nagyobb a gyógyító dózisok fennmaradásának ideje. A fentebb ismertetett farmakológiai tulajdonságok következtében a találmány szerint előállított gangliozid-származékok felhasználhatók az idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére, különösen a perifériás idegek és a központi idegrendszer betegségeinek gyógyítására. Különösen előnyös gyógyhatást fejtenek ki az A. és B. csoportba tartozó ganlgiozid származékai, célszerűen a legírásban fentebb felsorolt gangliozid-származékok. Közelebbről ezek a gangliozid- származékok alkalmazhatók a traumás, kompresszív, generatív vagy fertőzéses eredetű perifériás idegrendszeri megbetegedéseknél, ahol szükség van az idegregenerálás serkentésére és a neuromuszkuláris funkció helyreállítására. Felhasználhatók továbbá a traumás, oxigénhiányos, degeneratív vagy fertőzéses eredetű központi idegrendszeri megbetegedések gyógyításához, ahol a neuronsarjadzásos jelenségek serkentésével regenerálják az eredeti funkciót. A nyújtott hatásuk következtében a gangliozidszármazékok előnyösebbek maguknál a gangliozidoknál, amelyeket eddig a fentebb felsorolt betegségek gyógyítására használtak. A kezeléshez alkalmazott dózis függ a kívánt hatástól, és a kiválasztott beadási módtól. A beadást rendszerint intramuszkulárisan, szubkután, intravénásán, intradermálisan vagy pulmonálisan végezzük, célszerűen alkalmas, vizes puffert tartalmazó vivőanyagban. A gyógyászati készítményt ebben az esetben ampullákban tárolhatjuk, s más segédanyagokat is tartalmazhat a fentebb leírtak szerint. Gyógyítás vagy megelőzés céljára a parenterális dózis célszerűen 0. 05-5 mg hatóanyag/kg testtömeg naponta, különösen 0,05-2 mg/kg naponta. Jóllehet a központi és perifériás idegrendszerben az ideginger vezetésével kapcsolatos valamennyi megbetegedés gyógyítására alkalmasak az új gangliozidszármazékok, különösen fontosak az alábbi specifikus megbetegedések gyógyításánál: szemgolyó mögötti ideggyulladás, a szemmozgató idegek bénulása, a háromosztatú ideg gyulladása, facialisbénulás, Garcin-szindróma, ideggyökgyulladás, a perifériás idegek traumás sérülései, cukorbaj és alkoholizmus által kiváltott polineuritisz, szülészeti paralízis, paralítikus ülőidegzsába, mozgató-neuron megbetegedések, gerincvelői irányú, izomsorvadásos, oldalirányú szklerózis, előrehaladt szemidegbénulás, súlyos izomgyengeség, Lambert Eaton szindróma, izomsorvadás, a központi idegrendszeri és perifériás idegrendszeri szinaptikus idegátvitel romlása és az öntudattal kapcsolatos zavarok, például zavarodottság, agyi zavarok, trombózis vagy embólia. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű szialinsav-részeket tartalmazó gangliozid-észter, -amid és peracilezett gangliozid- származékok - ebben a képletben a) R jelentése 1-13 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, nitril-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, fenil-, vagy 4-4 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet helyettesítve, továbbá 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos alkinilcsoport, mentil-, izobomil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrofurfuril-, tienil-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, vagy nikotinilcsoport, vagy pedig b) -OR jelentése aminocsoport, mono-(l-8 szénatomos alkil)- aminocsoport, amely az alkil-részen adott esetben hidroxil-, fenil- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal lehet helyettesítve, tetrahidrofurfuril-amino-csoport vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidinocsoport, pirrolidinocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinocsopoit; X jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport - kivéve a helyettesítetlen Gm3 amidot - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) észtere előállítása esetén, a Gmi és Gm3 metilésztere kivételével, a gangliozid vagy gangliozidkeverék fémsóját valamely az R jelentésének fenti meghatározásában a) alatt említett észterképző csoport bevitelére alkalmas észterezőszerrel reagáltatva, a gangliozid szialinsav- maradékainak karboxilcsoportjait a megfelelő észtercsoportokká alakítjuk; vagy b) észterek előállítása esetén a gangliozid vagy gangliozidkeverék belső észterét valamely, az R jelentésének fenti meghatározásában a) alatt említett észterképző csoport bevitelére alkalmas észterezőszerrel reagáltatva, a gangliozid szialinsav- maradékainak karboxilcsoportjait a megfelelő észtercsoportokká alakítjuk; vagy c) amidok előállítása esetén a megfelelő gangliozid vagy gangliozidkeverék belső észterét valamely, az R jelentésének fenti meghatározásában b) alatt említett aminocsoportot tartalmazó aminnal reagáltatjuk; és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike szerint kapott gangliozid-észtert vagy -amidot valamely 2-5 szénatomos acilcsoportot tartalmazó acilezőszerrel reagáltatva peracilezett észter- illetőleg amidszármazékká alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy észterezőszerként valamely megfelelő szénhidrogén halogenidjét alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy fémsóként nátrium- vagy káliumsót alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót aprotikus oldószerben, 20-120 °C hőmérsékleten folytatjuk le. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy aprotikus oldószerként dioxánt vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a regáltatást az alkoholnak megfelelő fémalkoholát jelenlétében végezzük. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként metil-, etil-, izopropil-, tercierbutil-, undecil-, hidroxi-undecil-, heptil-, 2-metil- 1-pentil-, allil-, etoxi- karbonil-metil-, metoxi-etil-, l-metoxi-2-propil-, benzil-, fenetil-, ciklohexil-. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 35
