199860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gangliozid-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199860 B 2 szfingozinok szénlánca 16-22 szénatomos lehet. Ezen túlmenően, az esetleges acilcsoport hosszúsága eltérő lehet, célszerűen 16-22 szénatom közötti. Ezen kívül a ceramid maradék olyan tekintetben is különféle lehet, hogy tartalmazhatja vagy nélkülözheti a szfingozin kettőskötést, és rendszerint ez a maradék főként telítetlen N-acilezett szfingozinból és kis mennyiségű megfelelő telített vegyületből áll, ahol ez utóbbi azonban akár 10 %-ban is jelen lehet. Az acilcsoport 16-22 szénatomos alifás hidroxikarbonsávaktól is származhat. Különösen előnyösek a ceramid-részben 18 vagy 20 szénatomos láncú acilezett szfingozinokat tartalmazó gangliozidok, ahol a hidroxilcsoportokkal nem helyettesített, telített vagy telítetlen acilcsoport szintén 18 vagy 20 szénatomos. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű szialinsav-egységeket tartalmazó gangliozidészterek, gangliozid- amidok és peracilezett gangliozid-származékok előállítására; a képletben a) R jelentése 1-13 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, nitril-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, fenil- vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet helyettesítve, továbbá 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, mentil-, izobomil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrofurfuril-, tienil-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport vagy nikotinilcsoport, vagy pedig b) -OR jelentése aminocsoport, mono-(l-8 szénatomos alkil)- aminocsoport, amely az alkil-részen adott esetben hidroxil-, fenil- vagy di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal lehet helyettesítve, tetrahidrofurfuril-amino-csoport vagy di(l-4 szénatomos alkil)amino-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidinocsoport, pirrolidinocsoport vagy \-A szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinocsoport; X jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport. A fenti vegyületeket a találmány értelmében oly módon állíthatjuk elő, hogy a) észterek előállítása esetén, a Gmi és Gm3 metilésztere kivételével, a gangliozid vagy gangliozidkeverék fémsóját valamely az R jelentésének fenti meghatározásában a) alatt említett észterképző csoport bevitelére alkalmas észterezőszerrel reagáltatva, a gangliozid szialinsav- maradékainak karboxilcsoportjait a megfelelő észtercsoportokká alakítjuk; vagy b) észterek előállítása esetén a gangliozid vagy gangliozidkeverék belős észterét valamely, az R jelentésének fenti meghatározásában a) alatt említett észterképző csoport bevitelére alkalmas észterezőszerrel reagáltatva, a gangliozid szialinsav-maradékainak karboxilcsoportjait a megfelelő észtercsoportokká alakítjuk; vagy c) amidok előállítása esetén a gangliozid vagy gangliozidkeverék belső észterét valamely, az -OR jelentésének fenti meghatározásában b) alatt említett aminocsoportot tartalmazó aminnal reagáltatjuk; és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike szerint kapott gangliozid-észter vagy -amidot valamely 2-5 szénatomos acilcsoportot tartalmazó acilezőszerrel reagáltatva peracilezett észter- illetőleg amidszármazékká alakítunk. Az eljárásban a kiindulási gangliozidok előnyösen olyanok, amelyekben az oligoszaccharid legfeljebb 4 hexóz-maradékból vagy N-acetil-hexóz-aminból jött létre, mivel legalább egy hexóz- maradék jelen van, 5 és a szaccharid rész kémiailag egységes. A hexóz előnyösen glukóz vagy galaktóz, az N-acetil-hexózamin pedig előnyösen N-acetil-glukóz-amin vagy N- acetil-galaktóz-amin. (Ezek az A csoportba tartozó gangliozidok). Ebbe a csoportba például gerincesek 10 agyából extrahált gangliozidok tartoznak, mint amilynek a következő publikációban vannak leírva; „Ganglosides of the Nervous System” Glycolipid Methodology, Lloyd A. Witting Fd., American Oil Chemists’ Society, Champaign, 111., 187-214 (1976), lásd kü- 15 lönösen az 1. táblázatot, például a Gm4, Gm3, Gm2, Gmi-GIcNAc, Gd2, Gia GalNAc, Gric , Gq, Gti gangliozidokat, és különösen azokat, amelyeknél az oligoszaccharid legalább egy glukóz vagy galaktóz maradékot és egy N-acetil-glukóz-amin vagy N-acetil- 20 galaktóz-amin maradékot tartalmaz. Előnyösen a következő gangliozidok (B. csoportba tartozó gangliozidok): 25 Gmi Gal( 1 —>3)GalNAC( 1 ->4)Gal( 1 ->4)Glc( 1 -> 1 ) ceramid 3 T 2 NANA 30 Gla Gal( 1 —>3)GalNAC( 1 -»4)Gal( 1 ->4)Glc( 1^1) ceramid 3 3 î T 2 2 35 NANA NANA GDIb Gal( 1 —>3)GalNAC( 1 -»4)Gal( 1 ->4)Glc( 1 1 ) ceramid 3 Î 40 2 NANA 8 Î 45 2 NANA Grib Gal( 1 —>3)GalNAC( 1 ->4)Gal( l->4)Glc( 1-» 1 ) ceramid 3 3 50 T T 2 2 NANA NANA 8 55 Î 2 NANA ahol Glc jelentése glukóz, GalNAC jelentése N- 60 acetil- galaktózamin, Gál jelentése galaktóz és NANA jelentése N-acetil- neuraminsav. Ha a találmány szerinti gangliozid-származékok előállításához kiindulási anyagként gangliozidok keverékét használjuk, ez a keverék a különféle állati 65 szövetekből extrakcióval kinyert „teljes” gangliozid 4
