199860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gangliozid-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199860 B 2 Az IR-spektroszkópiás vizsgálat (KBr) 1750 cinknél az észterkötésre jellemző sávot mutatja. A termék kovasavgél lemezen, kloroform, metanol és 0,3 %-os kalcium-klorid-oldat 60:35:8 térfogatarányú elegyével, valamint Ehrlich reagenssel végzett kromatográfiás vizsgálata egy 0,62 Rf-értékű egységes vegyület jelenlétére és a 0,40 Rf- értékű Gmi gangliozid, valamint 0,50 Rf-értékű belső észtere távollétére utal. Az 1. példában leírt módon, nátriumkarbonáttal végzett hidrolízis eredményeként Gmi gangliozid képződik. 93. példa Gm t-2-(2-tienil)-etil-észter A GMi-2-(2-tienil)-etil-észtert az 1. példában a metil- észterre vonatkozóan leírt módon állítjuk elő és különítjük el, azzal az eltéréssel, hogy metil-alkohol és nátrium-metilát helyett 2-(2-tienil)-etanolt és nátrium-2-(2-tienil)-etilátot használunk, a melegítést vízfürdőn végezzük, és a belső észtert, valamint a nátrium-2-(2-tienil)-etilátot az 1. példában megadott mólarányban reagáltatjuk. A Dowex gyantát metilén-klorid és 2-(2-tienil)etanol 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, és a szűrt anyag bepárlásakor kapott maradékot 50 ml metilén-ldorid:2-(2-tienil)-etanol 1:1 térfogatarányú elegyben oldjuk. A leszűrt oldat bepárlása útján 4,9 g nyers terméket kapunk. A tisztítást is az 1. példában megadott módon végezzük. így 3,5 g tisztított Gmi gangliozid-2-(2- tienil)-etil-észterhez jutunk. Az IR-spektroszkópiás vizsgálat (KBr) 1750 cm'1- nél az észterkötésre jellemző sávot mutat. A termék kovasavgél lemezen, kloroform, metanol és 0,3 %-os kalcium-klorid-oldat 60:35:8 térfogatarányú elegyével, valamint Ehrlich reagenssel végzett kromatográfiás analízise egy 0,59 Rf-értékű egységes vegyület jelenlétére és a 0,40 Rf- értékű Gmi gangliozid, valamint 0,50 Rf-értékű belső észtere távollétére utal. Az 1. példában leírt módon, nátriumkarbonáttal végzett hidrolízis eredményeként Gmi gangliozid képződik. 94 94. példa GDla-metil-észter 500 mg (0,28 mmól) GDia gangliozid belső észtert 5 ml N- metil-pirrolidon és metanol 4:1 térfogatarányú vízmentes elegyben oldunk. 15,1 mg (0,28 mmól) nátrium-metilát 1 ml vízmentes N-metil- pirrolidonnal készült oldatát adjuk hozzá, és az oldatot 3 órán át forraljuk. A reakció végbemenetele után H+ formában levő Dowex AG 50x8 vízmentes gyantával semlegesítjük az elegyet, a gyantát szűréssel elkülönítjük és metanollal mossuk, végül 100 mg acetonnal a terméket kicsapjuk. A 450 mg nyers terméket kovasavgélen kloroform, metanol és víz 65:32:7 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk, 1,5 ml kloroform:metanol 1:1 térfogatarányú elegyben oldjuk, és a terméket 7,5 ml acetonnal kicsapjuk. így 410 mg Gdu gangliozid-metil-észtert kapunk. Az IR-spektroszkópiás vizsgálat (KBr) 1750 cm'1- nél az észterkötésre jellemző sávot mutatja. A termék kovasavgél lemezen, kloroform, metanol és 0,3 %-os kalcium-klorid-oldat 60:35:8 térfogatarányú elegyével futtatva és Ehrlich reagenssel előhívva 0,49 Rf-értékű egységes vegyületnek bizonyul, amely 0,52 Rf-értékű kiindulási belső észtertől és a 0,27 Rf-értékű Gdu gangliozidtól mentes. 0,1 normál nátrium-karbonáttal 60 °C-on és 1 órán át végzett kezelés hatására az észter kötés a GDia primer termék képződése közben felhasad. 95. példa Düla-etil-észter 500 mg (0,265 mmól) GDla-nátrium-sót 5 ml vízmentes N- metil-pirrolidonban oldunk és 331,5 mg (2,12 mmól) etil-jodidot kapunk az oldathoz. A komponenseket 24 órán át 25 °C-on hagyjuk reagálni. A reakció végbementele után lassan 50 ml acetont adunk az elegyhez, hogy a terméket kicsapjuk. A 470 mg nyers terméket kovasavgélen, kloroform, metanol és víz 65:32:7 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, a maradékot 1,5 ml kloroform metanol 1:1 térfogatarányú elegyben oldjuk, és a terméket 7,5 ml acetonnal kicsapjuk. 420 mg tiszta etil-észtert kapunk. Az IR-spektroszkópiás vizsgálat (KBr) 1750 cinknél az észterkötésre jellemző sávot mutatja. A termék kovasavgél lemezen, kloroform, metanol és 0,3 %-os kalcium-klorid-oldat 60:35:8 térfogatarányú elegyében futtatva és Ehrlich reagenssel előhívva 0,53 Rf-értékű egységes vegyületnek bizonyul, amely a 0,27 Rf-értékű, kiindulási anyagként használt GDia belső észtertől mentes. 0,1 normál nátrium-karbonáttal 60 °C-on és 1 órán át való kezelés hatására az észterkötés a Gdu primer termék és etil- alkohol képződése közben felhasad. 96. példa Güla-izopropil-észter 500 mg (0,265 mmól) Gúia-nátrium-sót 5 ml vízmentes N- metil-pirrolidonban oldunk, és 354 mg (2,12 mmól) 2-jód-propánt adunk az oldathoz. A komponenseket 24 órán át 25 ”C-on hagyjuk reagálni. A reakció végbemenetele után 50 ml acetont adunk lassan az elegyhez, hogy a terméket kicsapjuk. A 480 mg nyers terméket kovasavgélen, kloroform, metanol és víz 65:32:7 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, 1,5 ml kloroform:metanol 1:1 térfogatarányú elegyben ismét oldjuk és a terméket 7,5 ml acetonnal kicsapjuk. 415 mg tiszta izopropil- észtert kapunk. Az IR-spektroszkópiás vizsgálat (KBr) 1750 cm"1- nél az észterkötésre jellemző sávot mutatja. A termék kovasavgél lemezen, kloroform, metanol és 0,3 %-os kalcium-klorid-oldat 60:35:8 térfogatarányú elegyében futtatva és Ehrlich reagenssel előhívva 0,58 Rf-értékű egységes vegyületnek bizonyul, amely mentes a 0,27 Rf-értékű, kiindulási vegyületként használt belső észtertől. 0,1 normál nátrium-karbonáttal 60 °C-on 1 órán át való kezelés hatására az észterkötés a GDia primer termék és izopropil- alkohol képződése közben felhasad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
