199860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gangliozid-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199860 B 2 62. példa A Gmi gangliozid ciklohexilésztere 5 g (3,4 mM) Gmi gangliozid-káliumsót 50 ml dimetilszulfoxidban oldunk, az oldathoz 661,5 mg (3,75 mM) bróm- ciklohexánt és 625 mg (3,75 mM) káliumjodidot adunk, és a elegyet 48 órán át reagáltatjuk 25 “C-on. A reakció végén az oldatot megoszlásnak vetjük alá n-butanol és víz 2:1 arányú elegye között. A butanolos oldatot szárazra pároljuk, a maradékot kloroform és metanol 1:1 arányú elegyének 50 ml mennyiségében oldjuk, és a terméket 250 ml aceton hozzáadásával kicsapjuk. Az így nyert 5,2 g nyers terméket preparatív oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, oldószerként kloroform, metanol és víz 60:35:8 arányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elegyítjük, bepároljuk, a maradékot kloroform és izopropanol 1:1 arányú elegy ének 15 ml menynyiségében oldjuk, és a terméket 75 ml acetonnal kicsapjuk. Ilyen módon 4,4 g tiszta cím szerinti észtert kapunk. A káliumbromid pasztillák infravörös spektroszkópiás vizsgálata a jellemző észtersávot mutatja 1750 cm'1 értéknél. A kromatográfiás vizsgálatot szilikagél lemezeken végezve, oldószerként kloroform, metanol és 0,3 %-os kalciumklorid 60:40:9 arányú elegyét illetve kloroform, metanol és 2,5 N ammóniumhidroxid 55:45:10 arányú elegyét használva, s a kimutatáshoz Ehrlich-reagenst alkalmazva, a termék Rfértéke 0,70 illetve 0,58. A termék egységes anyagnak bizonyul, amely mentes a kiindulási Gmi gangliozidtól (ennek Rf-értéke 0,40 illetve 0,45). Ha a terméket 0,1 N nátriumkarbonát-oldattal 1 órán át kezeljük 60 “C-on, az észterkötés elhasad, és a kiindulási Gmi gangliozid képződik. 63 * * * * * 63. példa A Gmi gangliozid undecilésztere 5 g (3,14 mM) Gmi gangliozid-káliumsót 50 ml dimetilszulfoxidban oldunk, majd az oldathoz 882,1 mg (3,75 mM) 1-bróm-undekánt és 625 mg (3,75 mM) káliumjodidot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át 25 °C-on tartjuk. A reakció befejezése után az oldatot megoszlásnak vetjük alá két rész n-butanol és 1 rész víz között a dimetilszufoxid és a sók eltávolítása érdekében. A butanolos oldatot szárazra pároljuk, a maradékot kloroform és metanol 1:1 arányú elegyének 50 ml mennyiségében felvesszük, és a terméket 250 ml acetonnal kicsapjuk. A kapott 5,3 g nyers terméket preparatív oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, oldószerként kloroform, metanol és víz 60:35:8 arányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elegyítjük, bepároljuk, a maradékot kloroform és izopropanol 1:1 arányú elegyének 15 ml mennyiségében oldjuk, végül a terméket 75 ml acetonnal kicsapjuk. Ilyen módon 4,9 g tiszta undecilésztert kapunk. A káliumbromid pasztillákkal végzett infravörös spektroszkópiás vizsgálat a jellemző észtersávot mutatja 1750 cm'1 értéknél. A kromatográfiás vizsgálatot szilikagél lemezeken végezve, oldószerként kloroform, metanol és 0,3 %-os kalciumklorid 60:40:9 arányú elegyét illetve kloroform, metanol és 2,5 N ammóniumhidroxid 55:45:10 arányú elegyét használva, és a meghatározáshoz Ehrlich-reagenst alkalmazva, a termék egységes vegyület, Rf-értéke 0,68 illetve 0,56, s mentes a kiindulási Gmi gangliozidtól, amelynek Rf-értéke 0,40 illetve 0,45. Ha a terméket 0,1 N nátriumkarbonát-oldattal kezeljük 1 órán át 60 °C-on, az észterkötés elhasad, és a kiindulási Gmi gangliozid képződik. 64. példa A Gmi gangliozid 1-hidroxi-undekan-ll-il-észtere 5 g (3,14 mM) Gmi gangliozid-káliumsót 50 ml dimetilszulfoxidban oldunk, majd az oldathoz 0,42 mg (3,75 mM) 11-bróm-l-undekanolt és 625 mg (3,75 mM) káliumjodid adunk. A reakcióelegyet 48 órán át 25 “C-on tartjuk. A reagáltatás végén az oldatot megoszlásnak vetjük alá 2 rész n-butanol és 1 rész víz között a dimetilszulfoxid és a sók eltávolítására. A butanolos oldatot szárazra pároljuk, a maradékot kloroform és metanol 1:1 arányú elegyének 50 ml mennyiségében oldjuk, és a terméket 250 ml acetonnal kicsapjuk. A kapott 5,3 g nyers terméket preparatív oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, oldószerként kloroform, metanol és víz 60:35:8 arányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elegyítjük, bepároljuk, a maradékot kloroform és izopropanol 1:1 arányú elegyének 15 ml mennyiségében oldjuk, és a terméket 75 ml acetonnal kicsapjuk. Ilyen módon 4,8 g tiszta cím szerinti észtert kapunk. A káliumbromid pasztillákkal végzett infravörös spektroszkópiás vizsgálat a jellemző észtersávot mutatja 1750 cm'1 értéknél. A kromatográfiás vizsgálatot szilikagél lemezeken végezve, oldószerként kloroform, metanol és 0,3 %-os kalciumklorid 60:40:9 arányú elegyét és kloroform, metanol és 2,5 N ammóniumhidroxid 55:45:10 arányú elegyét használva, s a kimutatáshoz Ehrlich-reagenst alkalmazva, a termék egységes vegyületnek bizonyul, amelynek Rf-értéke 0,65 illetve 0,52, s mentes a kiindulási Gmi gangliozidtól (Rf-értéke 0,40 illetve 0,45). Ha a terméket 0,1 N nátriumkarbonát-oldattal kezeljük 60 “C-on 1 órán át, az észterkötés elhasad, és az eredeti Gmi gangliozid képződik. 65. példa A Gmi gangliozid ciano-prop-l-il-észtere 5 g (3,14 mM) Gmi gangliozid-káliumsót 50 ml dimetilszulfoxidban oldunk, az oldathoz hozzáadunk, 550 mg (3,75 mM) 4-bróm-butironitrilt és 625 mg (3,75 mM) káliumjodidot, és 48 órán át reagáltatjuk 25 “C-on. A reakció végén az oldatot megoszlásnak vetjük alá 2 rész n-butanol és 1 rész víz között a dimetilszulfoxid és a sók eltávolítására. A butanolos oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 25 ml kloroform és 25 ml metanol elegyében felvesszük, majd a terméket 250 ml acetonnal kicsapjuk. A kapott 5,1 g nyers terméket preparatív kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, oldószerként kloroform, metanol és víz 60:35:8 arányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elegyítjük, bepároljuk, a maradékot kloroform és izopropanol 1:1 arányú elegyének 15 ml mennyiségében oldjuk, és a terméket 75 ml acetonnal kicsapjuk. 4,6 g tiszta cím szerinti észtert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
