199859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199859 B 2 9. példa 0,15 g 80 %-os nátrium-hidridet keverés közben 1,49 g oktahidro- 9(S)-hidroxi-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)- karbonsav-tercier butilészter 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. Ezután 1,47 g benzil-fenil-foszfokloridát és 10 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá, a reakciőelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú dietil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen gumi alakjában 1,44 g 9(S)-[benziloxi-(fenetiI)-foszfiniloxi]- oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-l(S)- karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. Analízis: C29H37N2O7P képletre számított: C%=62,6; H%=6,7; N%=5,0; talált: C%=62,7; H%=6,7; N%=5,1. 10. példa 0,1 g trietil-amin és 0,35 g dibenzil-klórfoszfonát 3,6 ml szén- tetrakloríddal képezett oldatát keverés közben 0 “C-on 0,32 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo- 6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)- karbonsav-benzil-észter és 5 ml diklór-metán oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd az oldószereket eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. 0,25 g 9(S)-[(dibenziloxi-foszfinil)-amino]-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-benzil- észtert kapunk, színtelen gumi alakjában. NMR: 6 (CDCI3, 300 MHz): 1,3-1,9 (6H, m); 2.0 (1H, m); 2,34 (1H, széles); 2,41 (1H, m); 2,88 (1H, széles); 2,98 (1H, m); 3,13 (1H, m); 4,03 (1H, m); 4,71 (1H, m); 5,0-5,1 (5H, m); 5,14 (1H, d); 5,20 (1H, d); 7,2-7,5 (15H, m). 11. példa a 9. példában ismertetett eljárással analóg módon 1.1 g oktahidro-9(S)-hidroxi-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2- a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter és 1,21 g benzil-(4-fenilbutil)-foszfokloridát reakciójával 0,90 g 9(S)- [benziloxi-(4-fenil-butil)foszfiniloxi]-oktahidro-6,10-dioxo-6H- piridazo-[ 1,2- a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil- észtert állítunk elő, színtelen gumi alakjában. MS: m/e 584 (M+). 12. példa 0,8 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2- a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-benzil-észter és 0,49 mg benzil- benzil-foszfokloridát reakciójával, a 7. példában ismertetett eljárással analóg módon színtelen gumi alakjában 0,127 g 9(S> {[benziloxi(benzil)-foszfmil]-amino} -oktahidro-10-oxo-6- piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-benzil-észtert állítunk elő. MS: m/e 561 (M+). 13. példa 1,15 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2- a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-benzil-észter és 0,73 g benzil-(3- fenil-propil)-foszfokloridát reakciójával, a 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,31 g 9(S)-{[benziloxi- (3-fenil-propil)-foszfinil]-amino} -oktahidro-10-OXO-6H- piridazof 1,2- a] [1,2]diazepin-1 -(S)-karbonsav-benzil-észtert állítunk elő, színtelen gumi alakjában. MS: m/e 589 (M+). 14. példa 1,13 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2- a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-benzil-észter és 0,83 g benzil-(4- fenil-butil)-foszfokloridát reakciójával, a 7. példában ismertetett eljárással anlóg módon 0,33 g 9(S)-{[benziloxi-(4- fenil-butil)-foszfinil]-amino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2- a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-kaibonsav-benzil-észtert állítunk elő, színtelen gumi alakjában. MS: m/e 603 (M+). 15. példa 3 g 9(RS)-bróm-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2- a][ 1,2]diazepin-1 -(S)-karbonsav-metil-észtert 8,1 g dietil-(5- fenil-pentil)-foszfonittal 150 *C-on 12 órán át melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és metanol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Színtelen gumi alakjában 1,3 g 9(S)-[etoxi-(5-fenil-pentil)- foszfinil]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepinl(S)-karbonsav-metil-észtert kapunk. MS: m/e 479 (M+H)+. 16. példa 1 g 9(RS)-bróm-oktahidro-6,10-dioxo-6H-f>iridazo[l,2- a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-észter és 3 g dietil-(4- fenil-butil)-foszfonit reakciójával, a 15. példában ismertetett eljárással analóg módon gumi alakjában 350 mg 9(S)-[etoxi-(4- fenil-butil)-foszfinil] -oktahidro-6,10-dioxo-6H-pi ridazo[ 1,2- a] [ 1,2 ]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-észtert állítunk elő. NMR: 8 (CDCI3, 300 MHz): 7,20 (SH, m); 5,39 (1H, dd, J=3, 7Hz); 4,56 (1H, m); 4,08 (2H, m); 3,74 (3H, s); 3,45 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,80 (1H, m); 2,63 (2H, t, J=7Hz); 2,44 (2H, m); 2,25 (3H, m); 1,90-1,55 (8H, m); 1,30 (3H, t, J=7,5Hz). 17. példa 1 g 9(RS)-bróm-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2- a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-észter és 2,25 g dietil-(3- fenil-propil)-foszfonit reakciójával, a 15. példában ismertetett eljárással analóg módon gumi alakjában 220 mg 9(S)-[etoxi-(3- fenil-propil)foszfínil] -oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo-[ 1,2- a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észtert állítunk elő. NMR: 8 (CDCI3, 400 MHz): 7,24 (5H, m); 5,40 (1H, dd, J=3, 7Hz); 4,60 (1H, m); 4,17-3,99 (2H, m); 3,76 (3H, s); 3,44 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,86 (1H, m); 2,72 (2H, m); 2,40 (2H, m); 2,24 (3H, m); 2,10 (1H, m); 1,91 (3H, m); 2,70 (2H, m); 1,30 (3H, t, J=7,5Hz). 18. példa 1 g 9(RS)-bróm-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2- a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-észter és 2,6 g dietil-(2- fenetil)-foszfonit reakciójával, a 15. példában ismertetett eljárással analóg módon gumi alakjában 410 mg 9(S)-[etoxi- (fenil)-foszfinil]-okta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
