199859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199859 B 2 tercier butilcsoporttól eltérő alkilcsoportot képvisel - hidrogén- halogeniddel kezeljük és - R30 helyén tercier butilcsoportot vagy aralkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a megfelelő, n=l jelentésnek megfelelő és R30 helyén tercier butilcsoporttól eltérő alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képlető vegyületet a megfelelő karbonsavvá alakítjuk, majd ezt a vegyületet a megfelelő tercier butil- vagy aralkil-észterré észterezzük. A (VIII) általános képletű vegyületekből a benziloxikarbonil- csoportot önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le, pl. hidrogénnel, katalizátor (pl. nemesfém-katlizátor, előnyösen palládium-szén) jelenlétében, inert szerves oldószeres közegben (pl. egy alkonolban, mint pl. metanolban stb.). Az ily módon kapott (XII) általános képletű vegyület és a- metilén-glutársavanhidrid (XIII) általános képletű vegyülethez vezető reakcióját előnyösen inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogének, mint pl. diklór-metán; éterek, pl. dioxán, tetrahidrofurán stb.) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre; előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk. A (Xffl) általános képletű vegyületek gyűrűzárását önmagukban isméit módszerekkel hajthatjuk végre. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon megfelelő halognezőszerrel (pl. foszfor- pentahalogeniddel, mint pl. foszfor-pentakloriddal) kezeljük, s a kapott savhalogenid (pl. savklorid) spontán gyűiűzárással a megfelelő (Via általános képletű vegyületet szolgáltatja. Amennyiben R31 helyén tercier butilcsoportot tartalmazó (Via) általános képletű ciklizált vegyületet kapunk, a tercier butilcsoportot a hidrogén-halogenides kezelés előtt más alkilcsoportra cseréljük le. A tercier butil-származékot vízmentes trifluor-ecetsavval reagáltatjuk, majd a kapott szabad karbonsavat a tercier butil-észtertől eltérő alkil-észterré észterezzük. A kapott terméket - azaz R31 helyén tercier butilcsoporttól eltérő csoportot tartalmazó (Via) általános képletű vegyületet - hidrogén-halogenides kezeléssel a megfelelő, n=l jelentésnek megfelelő, r30 helyén terciel butilcsoporttól eltérő csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. Hidrogén-halogenidként előnyösen hidrogén-bromidot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogének, mint pl. diklór-metán) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az n=l jelentésnek megfelelő, R30 helyén tercier butilcsoporttól eltérő csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel bázissal történő kezeléssel alakíthatjuk a megfelelő szabad karbonsavakká. Bázisként előnyösen alkálifémhidroxidokat (pl. nátrium- hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.) vagy ammónium-hidroxidot alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon - hajthatjuk végre. A kapott karbonsavat önmagában ismert módon alakíthatjuk tercier butil-észterré, pl. izobuténnel kénsav jelenlétében. A szabad kartonsavat ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel, a korábban megadottakkal analóg módon alakíthatjuk aralkil- észterré. Az n=l jelentésnek megfelelő (II) általános képletű vegyületek előállítása ugyancsak új módszer. Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek ismertek. A b eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált, X1 helyén oxigénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek is újak. Az X1 helyén oxigénatomot és R30 helyén alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Vm) általános képletű vegyületet valamely (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Bz jelentése a fent megadott és R8 alkanoilcsoportot, pl. acetilcsoportot képvisel -, a kapott (XVI) általános képletű vegyületből - a képletben R8, R31 és Bz jelentése a fent megadott - a benzil- és benziloxikartonil-csoportot eltávolítjuk, a kapott (XVn általános képletű karbonsavat a képletben R8 és R31 a fenti jelentésű - ciklizáljuk és a kapott (XVIII) általános képletű vegyületből - a képletben R8 és R31 jelentése a fent megadott - az alkanoilcsoportot lehasítjuk vagy X1 helyén oxigénatomot és R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a (XVIII) általános képletű vegyületet redukáljuk, majd az alkanoilcsoportot lehasítjuk. A (XVffl) és (XV) általános képletű vegyület reakcióját szokásos módszerekkel végezhetjük el. így pl. inert szerves oldószerben (pl. valamely szénhidrogénben, mint pl, toluolban) bázis jelenlétében, előnyöens szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Bázisként alkálifém-karbonátokat (pl. nátrium-karbonátot) vagy alkálifém- hidrogén-karbonátokat (pl. nátrium-hidrogén-kartonátot) alkalmazhatunk. A (XVI) általános képletű vegyületből a benzil- és benziloxikartonil-csoportot önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le. így hidrogént alkalmazhatunk, nemesfém- katalizátor (pl. palládium-szén) jelenlétében. A (XVII) általános képletű vegyület gyűrűzárását önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (XVII) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon megfelelő halogénezőszerrel (pl. egy foszfor- pentahalogeniddel, mint pl. foszfor-pentakloriddal stb.; vagy tionil-halogeniddel, pl.tionil-kloriddal stb.) a megfelelő savhalogeniddé (pl. savkloriddá) alakítjuk, amely spontán a (XVIII) általános képletű savvá ciklizálódik. A (XVIII) általános képletű vegyületből az alkanoilcsoportot szokásos módszerekkel hasíthatjuk le, pl. megfelelő bázissal (pl. alkálifém-hidroxiddal, mint pl. nátrium-hidroxiddal stb.), inert szerves oldószerben (pl. alkanolokban, mint pl. metanolban, etanolban stb.) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten történő kezeléssel. Amennyiben X1 helyen oxigénatomot és R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, a (XVIII) általános képletű vegyületet redukáljuk, majd a kapott termékből az alkanoilcsoportot lehasítjuk. A redukciót előnyösen valamely torán-komplex-szel [pl. borán/tetrahidrofurán, torán/dimetil- szulfid, torán/N, N-dietil-anilin] végezhetjük el. A redukciót előnyösen inert szerves oldószerben, szobahőmérsékleten vagy szo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
