199859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199859 B 2 A kiindulási anyagként felhasznált oktahidro-9-metilén-6, l(>-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butil-észter)-t a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g (0,0313 mól) 1-benziloxikarbonil-S-perhidro-piridazin-3- karbonsav-(tercier butil-észter)-t 100 ml metanolban szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 5 %-os palládium- szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó nyers perhidro-piridazin-3-karbonsav-(tercier butilészter)-t 100 ml dioxánban felvesszük, az oldatot 0 “C-ra hűtjük és 3,94 g (0,0313 mól) a-metilén-glutársavanhidridnek 100 ml dioxánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 ’C-on 18 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot metil- (tercier butil)-éter és telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és djklór-metánnal extraháljuk. Fehér kristályok alakjában 8,34 g 3(S)-(tercier butoxikarbonil)-hexahidro-a-metilén-S-oxo-l- piridazinpentánsavat kapunk, kitermelés: 85 %, op.: 96- 99 'C. 5,0 g (16 millimól) fenti karbonsavat 350 ml tetrahidrofiiránban felvesznük és az oldatot 0 'C-ra hűtjük. Ezután 3,75 g (18 millimól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 0 'C-on 1 órán át, majd 20 "C-on 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 3,7 g oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo[l ,2- a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk, kitermerlés: 79 %. Op.: 105-106 'C (hexánból). A jelen példa l. bekezdésében szereplő (A) képletű vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 0,665 g kristályos hipofoszforossavat nitrogén-atmoszférában 1,73 g ortohangyasavas trimetil-észterrel elegyítünk és az elegyet 20 'C-on 2 órán át keverjük. A kapott nyers metil-hipofoszfit- oldatot 0 'C-on 1 g 4-nitro-sztirolnak és 0,43 g diizopropil- etil-aminnak 5 ml metanollal képezett oldatához adjuk. Az elegyet 20 °C-on 65 órán át reagáltatjuk, majd az előbbivel azonos mennyisegű metil-hipofoszzfitot adunk hozzá és az elegyet további 24 órán át 20 “C-on keverjük. Az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk és a pH-t vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 7-re állítjuk be. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Sárga folyadék alakjában 0,5 g (A) képletű vegyületet kapunk. Az alábbi példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 25. példa A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség.tablettánként (I) általános képletű hatóanyag 10,0 mg Laktóz 125,0 mg Kukoricakeményítő 75,0 mg Talkum 4,0 mg magnézium-sztearát l,0mg Tabletta össztömege: 215,0 mg 26. példa A gyógyszergyártás önmagunkban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség, kapszulánként (I) általános képletű hatóanyag 25,0 mg Laktóz 150,0 mg Kukoricakeményítő 20,0 mg Talkum 5,0 mg Kapszula töltőtömege: 200,0 mg SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a fenilgyűrűn adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, amino-(l-4 szénatomos alkU)-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil- (1-4 szénatomos alkil)-csoport; R4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek; és X jelentése -0-, -NH- vagy -(CH2)n-csoport, ahol n értéke 0 vagy 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a fenil-gyűrűn adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenil- (1-7 szénatomos alkil)-csoport, fenil-( 1 -4 szénatomos alkoxi)-(l- 4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, R4 és R5 együtt oxocsoportot képeznek és X jelentése -(CH2)n-csoport, ahol n értéke a tárgyi körben megadott, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben n értéke a fent megadott; R30 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport és Hal jelentése halogénatom) valamely (ül) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a fenil-gyűrűn adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport és R20 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport); vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a fenil-gyűrűn adott esetben nírocsoporttal helyettesített fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése -O- vagy -NH-, valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és R30 jelentése az a) eljárásnál megadott és X1 jelentése -O- vagy -NH-) valamely (V) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
