199857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen foszfonsavak és származékaik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199857 B 2 13.9 g 4-(hidroxi-metil)-piridin-2-karbonsav-etilészter, 5 g platina-oxid és 250 ml ecetsav keverékét 344 kPa nyomáson hidrogénezzük. Szűrés, vákuumban való bepárlás és diklór-metánban kálium-karbonáttal való semlegesítés után olajat kapunk, melyet „flash”kromatográfiával tisztítunk, ammóniával telített diklórmetán/metanol (20:1) elegyet használva. 4-(Hidroximetil)- piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. 5,16 g 4-(hidroxi-metiI)-piperidin-2-karbonsav-etilészter és 6,33 g di-/erc-butil-dikarbonát 100 ml diklór-metánnal készült oldatát szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk. 1 -(tere-B utoxi-karbonil)-4-(hidroxi-metil)-piperidin-2- -karbonsav-etil-észtert kapunk. 7.9 g l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(hidroxi-metil)-piperidin-2- karbonsav-etil-észter és 9,9 g piridiniumklorokromát 175 ml diklór-metánnal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. A keveréket átszűijük és „flash”-kromatográfíával tisztítjuk etilacetát/hexán (25:75) oldószerelegyet használva. 1- (íerc-Butoxi-karbonil)-2-etoxi-karbonil-piperidin-4- -karboxaldehidet kapunk. 1 g l-(íe/r-butoxi-karbonil)-2-etoxi-karbonil-piperidin-4- karboxaldehid és 2 g formil-metilén-trifenilfoszforán 16 ml toluollal készült oldatát 2 óráig 100'-on (fürdőhőmérséklet) melegítjük. Az oldatot lehűtjük és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etilacetát/hexán (25:75) oldószerelegyet használva. 1- (ferc-Butoxi-karbonil)-2-etoxi-karbonil-piperidin-4- -akrilaldehidet kapunk. 0,83 g l-(íerc-butoxi-karbonil)-2-etoxi-karbonil-piperidin-4- akrilaldehidet és 0,11 g nátrium-bór-hidridet 8 ml etanolban oldunk és 0“-on 30 percig keverjük. 0,2 ml ecetsavat, majd jéghideg vizet adunk hozzá, és a keveréket diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. „FIash”-kromatográfiával tisztítjuk etilacetát/hexán (25:75) oldószerelegyet használva, transz- 1 -(íere-Butoxi-karbonil)-4-[l -(3-hidroxi-prop-1 -enil)]piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. 0,367 g í/-úrtsz-l-(íerc-butoxi-karbonil)-4-[l-(3-hidroxi-prop-1 - enil)]-piperidin-2-karbonsav-etil-észter, 0,35 g trifenil-foszfin és 0,23 g bróm-szukcinimid 8 ml diklór-metánnal készült oldatát először 0*-on, majd szobahőmérsékleten 40 percig keverjük. „Flash”kromatográfiával tisztítva [etil-acetát/hexán (1:9) oldószerelegy] transz-4-[ l-(3-bróm-prop-1 -enil)]-l(terc- butoxi-karbonil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. 9. példa 0,39 g íransz4-[l-(3-dietil-foszfono-prop-lenil)] 1 -(tere- butoxi-kaibonil)-piperidin-2-karbonsavetil-észtert és 2,3 ml trifluor-ecetsavat 8 ml diklórmetánban oldunk és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Telített vizes nátrium- hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá és a keveréket diklór- metánnal extraháljuk. „Flash”- kromatográfiával tisztítva [ammóniával telített diklór-metán/metanol (20:1) oldószerelegy] transz-4-[ 1 -(3-dietil-foszfono-prop-1 -enil)] piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. 10. példa 0,265 g rra/wz-4-[l-(3-dietil-foszfono-prop-lenil)]-piperidin-2- karbonsav-etil-észtert (a 4- és 2-szubsztituensek a piperidingyűrűn transz-helyzetben vannak egymáshoz képest) 0,074 ml (1,6 M) butillítiumot tartalmazó 5 ml vízmentes etanolban oldunk és 72 óráig 80 *-on (fürdőhőmérséklet) melegítjük. Lehűlés után 0,025 ml ecetsavat adunk hozzá, majd fölös mennyiségű telített nátrium-hidrogén-kaibonátoldat hozzáadása után a keveréket diklór-metánnal extraháluk. A diklór- metános kivonatokat vákuumban bepárolva olajat kapunk, melyet „flash”-kromatográfiával tisztítunk [ammóniával telített diklór- metán/izopropanol (20:1) oldószerelegyet használva.] cisz-4- [ 1(3- Dietil-foszfono-prop-l-enil)]-piperin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (a 4- és 2-szubsztituensek a piperidingyűrűn cisz helyzetben állnak egymáshoz képest). 1H NMR: 8 = 5,35-5,61 ppm (2H); 3,95-4,24 ppm (6H); 1,15-1,38 ppm (11H). 11. példa a) 0,142 g risz-4-[l-(3-dietil-foszfono-prop-l-enil)]piperidin- 2-karbonsav-etil-észtert és 2,5 ml 6n sósavoldat elegyét 12 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A maradékot 2 ml etanolban oldjuk, és 0,15 ml propilén-oxidot adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot leszűijük és vákuumban megszárítjuk. c/sz-4-[l-(3- Foszfono-prop-1 -enil)]-piperidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 175* (bomlás). Ez a szabad piperidin-bázis klór- hidrogén alkalmazásával hidrogénkloriddá alakítható, mely 130°C-on bomlás közben megolvad. b) Hasonló módon a 9. példa transz-észterét hidrolizálva a megfelelő transz-savat állítjuk elő; olvadáspont 130-135*. c) cisz-4-[ 1 -(3-Foszfono-prop-1 -enil)]-piperidin-2- karbonsavat hidrogén-kloriddal telített etanolban oldunk és éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A maradék etanolos oldatát propilén-oxiddal kezeljük és szárazra pároljuk. cisz-4~[ 1 -(3- Foszfono-prop-1- enil)]-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk, mely 262*-on bomlás közben olvad. 12. példa 0,234 g íramz-l-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonilpirrolidin-3- propionaldehidet 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, lehűtjük -78°-ra és nitrogéngáz alatt lassan, ugyancsak -78°-ra lehűtött, 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,23 ml tetraetil-metilén-difoszfonátot és 0,57 ml (1,6 M) butil-lítiumot adunk hozzá. Az oldatot 14 óráig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és 0,15 ml ecetsavval kezeljük. A keveréket bepároljuk, vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. „Flash”kromatográfiával tisztítva (etil-acetát oldószert használva) transz-1 -etoxi-karbonil-3-[ 1 -(4-dietil-foszfonobut-3-enil)]- pirrolidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 50 g N-(2- ciano-etil)-glicin és hidrogén-kloridgázzal telített 300 ml etanol keverékét szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, ismét leszűrjük és bepároljuk. N-(Etoxi-karbonil- metil)-béta-alanin-etil-észtert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
