199857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen foszfonsavak és származékaik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199857 B 2 verékei beletartoznak a találmány körébe. Előnyben részesítjük a különböző sajátos izomereket, amint ezt már korábban említettük. A diasztereomerekből vagy racemátokból képződött keverékek a komponensek fizikai-kémiai különbségei alapján ismert módon tiszta diasztereoizomerekre vagy racemátokra választhatók szét, például kromatográfiával és/vagy szakaszos kristályosítással. Végül az (I) általános képletű vegyületeket szabad formában vagy só alakjában állítjuk elő. A képződött bázisok megfelelő savaddíciós sókká alakíthatók át, előnyösen gyógyászatilag használható sav- vagy anioncserélő készítmény alkalmazásával, vagy a képződött sók a megfelelő szabad bázisokká alakíthatók át, például erősebb bázis, mint fém- vagy ammónium-hidroxid, vagy bázikus só, például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, vagy kationcserélő készítmény, vagy alkilén-oxid, mint propilén-oxid alkalmazása útján. Szabad karbon- vagy foszfonsavcsoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek a megfelelő fém- vagy ammóniumsókká is átalakíthatok. Ezek és egyéb sók, például a pikrátok a kapott bázisok tisztítására is felhasználhatók; a bázisokat sókká alakítjuk át, a sókat elválasztjuk és a bázisokat a sókból felszabadítjuk. A szabad és a sóformájú vegyületek közötti szoros kapcsolatra való tekintettel egy adott (I) általános képletű vegyület neve a szabad és a sóalakú vegyületre egyformán vonatkozik, feltéve, hogy az utóbbi a mindenkori körülmények között előállítható vagy alkalmas. Az (I) általános képletű vegyületek - beleértve sóikat - hidrátok formájában is előállíthatok, vagy más, a kristályosításukhoz használt oldószereket tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények emlősöknek enterálisan, például orálisan vagy rektálisan, perkután, transzdermálisan vagy panterálisan adva az N-metil-D- aszpartát-érzékeny aminosavakkal ingerelhető receptorok blokkolására és olyan betegségek kezelésére használhatók, amelyek az N-metil-D-aszpartát-érzékeny aminosavakkal ingerelhető receptorok blokkolására reagálnak, tehát például agyi isémia, görcsrohamokkal járó betegségek és szorongásos állapotok kezelésére; e gyógyszerkészítmények egy (I) általános képletű, farmakológiailag aktív vegyületet tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal összekeverve. A találmány szerinti eljárással előállított, farmakológiailag aktív (I) általános képletű vegyületek olyan gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak, amelyek megfelelő mennyiségű hatóanyagot és hordozókat tartalmaznak. Előnyben részesítjük a tablettákat és zselatin kapszulákat, amelyek a hatóanyagon kívül a) hígítószereket, mint laktózt, dextrózt, szacharózt, mannitot, szorbitot, cellulózt és/vagy glicint; b) sikosítószereket, például szilícium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, ennek magnézium- vagy kalciumsóit, és/vagy polietilénglikolt tartalmaznak; a tabletták c) kötőanyagokat, mint magnézium-alumíniumszilikátot, keményítőpépet, zselatint, tragakantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinilpirrolidont; kívánt esetben d) szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agar-agart, alginsavat vagy ennek nátriumsóját vagy habosító keverékeket; és/vagy ejabszorbenseket, színező-, ízesítő- és édesítőszereket tartalmazhatnak. Az injektálható készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, és végbélkúpokat előnyösen zsíremulziókból vagy szuszpenziókból állítunk elő. A fenti készítmények csiramentesíthetők és/vagy adjuvánsokat, például tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, oldódást elősegítő anyagokat, ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. így a készítmények más, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmaznak. E készítményeket szokásos keverő, szemcsésítő vagy bevonó eljárásokkal állítjuk elő, és körülbelül 0,1-75 %, előnyösen körülbelül 1-50 % hatóanyagot tartalmazhatnak. A perkután alkalmazásra szolgáló készítmények hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet és hordozót tartalmazhatnak. Előnyös hordozók a felszívódásra képes, farmakológiailag elfogadható oldószerek, amelyek elősegítik a bőrön való áthatolást. Jellemző esetben a perkután rendszerek védőbevonattal, hatóanyagtartállyal ellátott tapaszból állnak, amelyek adott esetben hordozókat, továbbá az áthatoló mennyiség szabályozására szolgáló eszközt tartalmaznak, mely utóbbi a hatóanyagot a bőrön szabályozott és előre meghatározott mennyiségben adja le; e rendszert segédanyagok rögzítik a bőrön. Az alkalmazott (I) általános képletű hatóanyag adagolása a melegvérű (emlős) fajtájától, a testsúlytól, a kortól, a sajátos állapottól és az adagolási formától függ-Emlősnek alkalmazható egységadag (50-70 kg testsúly) mintegy 5-100 mg hatóanyagot tartalmazhat. A következő példák bemutatják a találmányt, anélkül, hogy hatókörét korlátoznánk. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. Egyéb utalás hiányában a bepárlásokat csökkentett nyomáson hajtjuk végre, előnyösen mintegy 2-13 kPa nyomáson. A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására irányuló eljárásnál elérhető hozam 20-40 %-a az elméletinek. Semmi esetre sincs azonban kizárva, hogy a találmány szerinti eljárás továbbfejlesztésével a hozam még javítható. Az (I) általános képletű vegyületek elnevezésénél illetve adott esetben úgy a kiindulási anyagok, mint a végtermék elnevezésénél a „cisz” illetve „transz” előtag az R1 szubsztituens és az -A-P(=0)(OR)OR’ csoportnak az N-heterociklusos gyűrűn egymáshoz képest való elhelyezkedését jelenti. I. példa 4-[ 1 -(3-Dietil-foszfono-prop-2-enil)]-1 -íerc-butoxi-karbonil-piperidin- -2-karbonsav-etil-észtert 6 n sósavoldattal hidrolízálunk. így 4- [l-(3-foszfono-prop- 2-enil)]-piperidin-2-karbonsavat kapunk; o.p.: 163— 165 \ A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4-(2- hidroxi-etil)-piridint 4-(2-hidroxi-etil)-piridin-N-oxiddá oxidálunk, majd az utóbbit trimetil-szilil-cianiddal kezelve 4- (2-hidroxi-etiI)-2-ciano-piridin képződik. E vegyületet a 4- (2-hidroxi-etil)-2-piridinkarbonsav-etil-észterré alakítjuk át, majd 4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észterré hidráljuk. 2,01 g 4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-2-karbonsav-etiI- észter 5 ml diklór-metánnal készült oldatát 10 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
