199857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen foszfonsavak és származékaik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199857 B 2 fát felett szántjuk, szűrjük, bepároljuk és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát oldószert használva. c isz-1 -Etoxi-karbonil-3-[ 1 -(4-dietil-foszfono-but-3- -enil)]-pirrolidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő: 0,908 g cisz-1 -etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3-etanolt és 1,14 g piridinium-klorokromátot 20 ml diklórmetánban oldunk és 4 óráig nitrogéngáz alatt keverjük. A keveréket átszűrjük és „flash”-kromatográfíával tisztítjuk etil-acetát/hexán (1:1) oldószerelegyet használva, cisz- l-Etoxi-karbonil-2-etoxikarbonil-pirrolidin-3-acetaldehidet kapunk. 0,663 g c/.sz-l-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-pirrolidin-2- acetaldehid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, -78'-ra lehűtött oldatához nitrogéngáz alatt, cseppenként 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 2,21 g metoxi-metil-trifenil- foszfónium-kloridot adunk, amely utóbbi 2,6 ml kálium-tere- butoxid/tetrahidrofurán (1,6 M) elegyet tartalmaz. Az oldatot 4 óráig szobahőmérsékleten keveijük. 15 ml 2n sósavoldatot adunk hozzá és a keveréket 45 percig keverjük. Az oldatot bepároljuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. „Flash”-kromatográfiávaI tisztítva [etil-acetát/hexán (1:5 3:7) oldószerelegy] cisz- 1 -etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonil-pirrolidin-3- propionaldehidet kapunk. 15. példa 0,176 g cis> l-etoxi-karbonil-3-[l-(4-dietil-foszfono-but-3- enil)]-pirrolidin-2-karbonsav-etil-észter és 3,5 ml tömény sósavoldat keverékét 18 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 1,5 ml izopropanol/metanol (5:1) elegyben oldjuk és 0,2 ml propilén-oxidot adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. mz-3-[l-(4-Foszfono-but-3- enil)]- pirrolidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 132-140”. 16. példa 6,5 mg transz-l-etoxi-karbonil-3-[l-(4-bróm-but-2- enil)]- pirrolidin-2-karbonsav-etil-észtert 0,75 ml trietil-foszfitban oldunk és 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk diklór-metán/etanol (30:1) elegyet használva, transz- 1- Etoxi-karbonil-3-[ 1 -(4-dietil-foszfono-but-2-enil)j-pirrolidin- 2-karbonsav-etil-észtert kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,225 g transz-1-etoxi-karbonil-2-etoxi-karbonilpirrolidin-3-acetaldehid és 0,4 g (formil-metilén)-trifenil-foszforán 2 ml diklór-metánnal készült oldatát 44 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot "flash"-kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (2:3) oldószerelegyet használva. transz-1 -Etoxi-karbonil-3-[l -(4-oxo-but-2-enil)]-pirrolidin-2- karbonsav-etil-észtert kapunk. 0,102 g transz-1 -etoxi-karbonil-3-[ 1 -(4-oxo-but-2- enil)]- pirrolidin-2-karbonsav-etil-észter 2 ml etanollal készült, 0"-ra lehűtött oldatához 35 mg nátrium-bórhidridet adunk. 30 percig 0’-on, és 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 0,05 ml ecetsavat adunk hozzá, az oldatot bepároljuk, vízzel hígítjuk, és á keveréket diklór-metánnal extraháljuk. Az oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 nátrium- szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, transz-1 -Etoxi-karbonil-3-[ 1 -(4-hidroxibut-2-enil)]-pirrolidin- 2-karbonsav-etil-észtert kapunk. 93,7 mg transz-l-etoxi-karbonil-3-[l-(4-hidroxibut-2-enil)]- pirrolidin-2-karbonsav-etil-észter és 0,1 g trifenil-foszfin 2 ml diklór-metánnal készült oldatához 0”-on 67 mg N-bróm- szukcinimidet adunk. 30 perc múlva a keveréket szobahőmérsékleten „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (1:3) elegyet használva. transz-l-Etoxi-karbonil-3-[l(4-bróm-but-2- enil)]-pirrolidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. 17. példa 53 mg transz-1 -etoxi-karboni 1-3-[ 1 -(4-dietil-foszfono-but-2- enil)]-pirrolidin-2-karbonsav-etil-észter és 1,5 ml tömény sósavoldat keverékét 16 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 1 ml metanolban oldjuk, 0,2 ml propilén-oxidot adunk hozzá és az oldatot bepároljuk. A maradékot ioncserélő kromatográfiával tisztítjuk, eluensként ammónium-hidroxidoldatot használva. íransz-3-[l-(4- Foszfono-but-2- enil)]-pirrolidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 138-145". 18. példa Fecskendezhető készítményt állítunk elő, amely 5 ml oldatban 10 mg hatóanyagot tartalmaz: Összetétel c/sz-4-[l -(3-Foszfono-prop-1 -enil)]piperidin-2-karbonsav 10,0 g Propil-parabén 0,5 g Víz 5000 ml-ig. Injekcióhoz a hatóanyagot és a tartósítószereket 3500 ml vízben oldjuk, és az oldatot 5000 ml-re hígítjuk. Az oldatot steril szűrőn átszűrjük és steril körülmények között injekciós ampulláiba töltjük. Minden ampulla 5 ml oldatot tartalmaz. 19. példa a) Egyenként 10,0 mg hatóanyagot tartalmazó 10 000 tabletta előállítása: Komponensek c/sz-4-[ 1 -(3-Foszfono-prop-1 -enil)]piperidin-2-karbonsav Laktóz Kukoricakeményítő Polietilénglikol 6000 Magnézium-sztearát Víz (steril) 100.0 g 2535,0 g 125.0 g 150.0 g 40,0 g szükség szerint. A poralakú anyagot 0,6 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. Ezután keverőgépben a hatóanyagot laktózzal, magnézium-sztearáttal és a fenti keményítőmennyiség felével összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziót a polietilénglikol 260 ml vízzel készült, forrásban levő oldatához adjuk. A képződött pépet hozzáadjuk a porkeverékhez, amelyet adott esetben további víz hozzáadásával szemcsésítünk. A granulá-11
