199856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difoszfonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199856 B 2 A találmány tárgya eljárás új difoszfonsav-származékok, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 18 13 659 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban difoszfonsav-származékokat ismertetnek, melyek közül az 1-hidroxi-etán- 1,1-difoszfonsavat Morbus Paget kezelésére alkalmazták. A 896 453 sz. belga szabadalmi leírásban, a 25 34 391 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban, valamint a 96 931 sz. európai szabadalmi leírásban az amino-aikán-1,1- difoszfonsavakat, mint jó kalcium-komplexképzőket írják le, melyek megnövekedett csontreszorpció kezelésére is használhatók. Az ilyen anyagok terápiásán hatásos dózisban, mellékhatásokkal rendelkeznek. Ez azt jelenti, hogy olyan amino-alkán- difoszfonátokat kell találni, melyek terápiás hatásukat lehetőleg kisebb dózisban fejtik ki. Úgy találtuk, hogy ezen vegyületek analóg származékai, melyekben a nitrogénatom teljesen alkilezett - ahol egy alkilcsoport legalább négy szénatomot tartalmaz - ezt a feladatot teljesítik és mint megfelelő kalciumkomplexképzők a kalcium anyagcserezavarok kezelésére széles körben alkalmazhatók. Ezek az anyagok mindenekelőtt nagyon jól használhatók olyan esetekben, amikor a csontfelépítésben, illetve csontleépülésben zavar mutatkozik, azaz a csontrendszer-megbetegedések, például osteoporozis, Morbus Paget, Morbus Bechterew és más hasonló betegségek kezelésére alkalmasak. Ezen tulajdonságok alapján használhatók csontáttétel-terápiában, urolitiasis-terápiában és a heterotrop ossifíkáció megakadályozására. A kalcium-anyagcserére történő befolyásuk révén alkalmasak reumás artritis, osteoartritis és degeneratív, artrosis kezelésére is. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az (I) általános képletű difoszfonátok - mely képletben Rl metil-, n-propil-, izopropil-, 3-metil-butil-, pentil-, nonil- vagy ciklohexil-metil-csoport, R.2 butil-, izobutil-, 3-metil-butil-, heptil-, nonil-, undecil-, dodecil-, tetradecil-, hexadecil-, oktadecil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport, R3 hidrogénatom, X metilén-, etilén- vagy propiléncsoport és Y hidrogénatom vagy hidroxilcsoport-, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Rt csoportként előnyösen a metil-, n-propil-, izopropil-, 3-metil-butil-, pentil- és nonilcsoport jön számításba. Előnyös R2 csoport például az izobutil-, pentil-, nonil- vagy benzilcsoport. Az Ri, R2 vagy X csoportokban előforduló aszimmetrikus szénatomok R-, S- vagy R,S-konfigurációjúak lehetnek. X csoportként előnyösen az etiléncsoport és propilén-csoport jön számításba. Előnyösek az olyan, találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, melyekben R| metilcsoportot és R2 egy -4—5 szénatomos csoportot jelent, főként az l-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propán-1.1-difoszfonsav. Az (I) általános képletű vegyületek önmagukban ismert eljárások szerint állíthatók elő, éspedig a) abban az esetben, ha az (I) általános képletben Y hidrogénatomot jelent, úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, mely képletben Ri, R2 és X az előzőekben megadott jelentésű és B egy reakcióképes csoport, például halogénatom vagy egy szulfonátcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel - mely képletben R’ 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, etil- vagy izobutilcsoport - (IV) általános képletű difoszfonáttá reagáltatunk - mely képletben Ri, R2, X és R’ az előzőekben megadott jelentésű - és a képződő tetraésztereket (I) általános képletű savakká szappanosítjuk el; vagy b) abban az esetben, ha az (I) általános képletben Y hidroxilcsoportot jelent, bt) valamely (VIII) általános képletű karbonsavat- mely képletben Rt, R2 és X az előzőekben megadott jelentésű - egy foszforossavból vagy foszforsavból és egy foszfor-halogenidből álló keverékkel reagáltatjuk és ezt követően (I) általános képletű szabad difoszfonsavvá szappanosítjuk el; vagy b2) valamely (XIV) általános képletű vegyületet- mely képletben R3 és X az előzőekben megadott jelentésű és R4 hidrogénatom vagy egy R2 csoport- mono- vagy dialkilezünk és a keletkezett tetraésztereket (I) általános képletű savakká szappanosítjuk el, és az így előállított vegyületeket adott esetben gyógyászatilag elfogadható sóikká alakítjuk. Az a) eljárásnál a (III) általános képletű metilén-difoszfonsavésztert nátrium- vagy káliumsója alakjában reagáltatjuk. E só előállításához a metilén-difoszfonsavésztert nátriummal vagy káliummal vagy a megfelelő hidriddel reagáltatjuk, inert oldószerben, például benzolban, toluolban vagy dimetil-formamidban, 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-on. Az alkálisót izolálás nélkül reagáltatjuk a megfelelő halogeniddel, illetve szulfonáttal. Ezt a reakciót 20 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A fent említett eljárásokban foszfortrihalogenidként például a foszfortriklorid vagy a foszfortribromid jön számításba. A b2 eljárásban alkilezőszerként előnyösen dialkil-szulfátot használunk, fázis-transzfer eljárást alkalmazva, amennyiben szekunder amint alkilezünk. Az a) és b) eljárás során nyert tetraalkilésztereket a szabad tetrasavakká szappanosíthatjuk el. A szabad difoszfonsavakká történő elszappanosítást általában sósavval vagy brómhidrogénnel forralva végezzük. A hasítás történhet azonban egy trimetil-szililhalogeniddel, előnyösen -bromiddal vagy -jodiddal. A szabad difoszfonsavakat fordítva, ortohangyasav-alkilészterekkel forralva ismét tetraalkilészterekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletű szabad difoszfonsavakat szabad savakként vagy mono- vagy dialkálisók alakjában különíthetjük el. Az alkálisók általában víz-metanol vagy víz-aceton elegyéből történő átcsapással jól tisztíthatok. A bt) eljárásnál alkalmazott (VIII) általános képletű karbonsavakat 1-2, előnyösen 1,5 mól foszforossavval vagy foszforsavval és 1-2, előnyösen 1,5 mól foszfortrihalogeniddel reagáltatjuk, 80 °C és 130 °C, előnyösen 100 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót végezhetjük higítószerek, például halogén-szénhidrogének, főként klórbenzol, tetraklóretán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
