199851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxi-(heterociklusos-alkoxi-foszfinil-oxi)-trialkil-ammónium-hidroxid-oxidok belső sóinak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199851 B 2 vizes konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az étert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt, nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metil-(tercier-butil)-éter és hexán 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így viasszerű alakban kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét. Az 5. példa cím szerinti vegyületét az 1. példa utolsó lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, és fehér, szilárd tennék alakjában kapjuk, o.p.: 232-235 "C, kitermelés: 49 %. 6. példa 2-[Hidroxi-tetrahidro-3-(oktadecil-5-oxo-3- -furil)metoxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Ic) alcsoport; c) gyiírú; R=Ci8H37‘, valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l] a) lépés: 2- (Benzil-oxi-metil)-l-eikozén előállítása 5,0 g metil-trifenil-foszfónium-bromid, 50 ml vízmentes tetrahidrofurán és 4,0 ml hexametil-foszforsav-triamid szuszepnziójához keverés közben fokozatosan 27 ml 0,5 mólos kálium-bisz(trimetil-szililjamidot adagolunk, az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveijük, majd aceton és szárazjég keverékével -60 ”C-ra hűtjük, és 8,0 g (210 mmól) 2. példa b) lépésében készült termék 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, utána egy órán át -60 °C hőmérsékleten, további egy órán át jégfürdő hőmérsékletén keverjük. Ekkor a szilárd terméket szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajszerű terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz petroléter és metil- (tercier-butil)-éter 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így az a) lépés cím szerinti termékét sárga olaj alakjában kapjuk. b) lépés: 3- (Benzil-oxi-metil)-3-oktadecil-ciklobutanon előállítása 7,18 g (18 mmól) a) lépésben készült vegyület, 75 ml vízmentes dietil-éter és 1,4 g cink-réz fémpor keveréket keverés közben nitrogénnel átöblítjük és fedjük, majd szobahőmérsékleten 3,63 g (20 mmól) triklór-acetil-klorid és 3,06 g (20 mmól) foszfor-oxiklorid elegyét csepegtetjük hozzá, s utána szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ekkor a sókat szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz petroléter és metil-(tercier-butil)-éter 9:1 arányú elegyét használjuk. így a b) lépés cím szerinti termékét sárga olaj alakjában kapjuk. c) lépés: 4- (Benzil-oxi-metil)-4,5-dihidro-4-oktadecil-2(3H)-furanon előállítása 2,27 g (5.1 mmól) b) lépésben készült termék és 2,2 g ( 12,75 mmól) m-klór-perbenzoesav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készült elegyét nitrogén-atmoszférában 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml 2 mólos nátrium-hidrogén-szulfit oldattal mossuk, utána kétszer mossuk 10 ml 2 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 10 ml telített, vizes konyhasóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Az így kapott, színtelen folyadékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként petroléter és metil-(tercier-butil)-éter 7:3 arányú elegyét alkalmazva a c) lépés cím szerinti termékét színtelen folyadék alakjában kapjuk. Ezután az 1. példa f) és g) lépéséhez hasonlóan járunk el, s így a 6. példa cím szerinti vegyületét fehér, szilárd termék alakjában kapjuk, o.p.: 251-255 °C, kitermelés: 37 %. 7. példa 2- [(3-Oktadecil-tetrahidro-3-furil-metoxi)-hidroxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Id) alcsoport: R=Ci8H37; valamennyi Ri=CTb; n=2; m=l] a) lépés: 3- (Benzil-oxi)-3-oktadecil-tetrahidrofurán előállítása 1,0 g (2,1 mmól) 6. példa c) lépésében készült vegyület 25 ml vízmentes toluollal készült oldatát nitrogén-atmoszférában (metanol és szárazjég keverékével) -70 °C-ra hűtjük, majd 45 perc alatt 3,2 ml 1,0 mólos diizobutil-alumínium-hidridet adagolunk hozzá. Az elegyet további 2 órán át keverjük, közben a hőmérsékletet -75 °C-on tartjuk, majd igen óvatosan 1 ml ecetsav és 80 g jeges víz elegyére öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 20 ml toluollal kétszer extraháljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, s előbb 20 ml 1 n nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd kétszer 20 ml telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott olajszerű terméket 0,366 g (3,15 mmól) trietil-szilánt tartalmazó 10 ml száraz diklór-metánban oldjuk, -20 °C-ra hűtjük (izopropanol és szárazjég elegyével), és 0.326 g (2,3 mmól) bór- triíluorid-éteráttal kezeljük. Az így kapott keveréket -20 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 5 ml 1 n nátrium- hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A szerves réteget elkülönítjük, 5 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként petroléter és metil-(tercier-butil)-éter 9:1 arányú elegyét alkalmazva olajszerű alakban kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét. Ezután a 1. példa f) és g) lépéséhez hasonlóan járunk el, és így a 7. példa cím szerinti vegyületét fehér szilárd termék alakjában kapjuk, o.p.: 235-241 °C (bomlás közben), kitermelés: 37 %. 8. példa 2-[Hidroxi-tetrahidro-3-(oktadecil-oxi-metil-oxo-3-furil)metoxi-föszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Ic) alcsoport: c) gyűrű; R=CH20CisH37; valamennyi R1-CH3; n=2; m=l] A 6. példa a), b) és c) lépéséhez, valamint az 1. példa f) és g) lépéséhez hasonlóan járunk el; a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként kapjuk, o.p.: 220-225 °C (bomlás közben), kitermelés: 31 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
