199851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxi-(heterociklusos-alkoxi-foszfinil-oxi)-trialkil-ammónium-hidroxid-oxidok belső sóinak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199851 B 2 A reakció Típus/lépések Speciális körülmények/ komponensek Hőmérséklet Oldószer BA R2 E (XXI) vegyületet adunk hozzá 15-50 "C Az IO pl.: dialkil-amid. MOH jelenlétében így DMF, DMA; aromás HC, így toluol, benzol, xilol vagy ezek keverékei; vagy DMSO, gyűrűs éter, így THF vagy ezek keveréke A Oxidáció Mint 2 esetén Mint 2 esetén 20-70 ‘C Gyűrűs éter, pl. dioxán B Hidrogénezés Mint 6 esetén Mint 6 esetén Mint 6 esetén AA Metil-trifenil-foszfónium-bromid;-70-Í-20) Az IO pl.: gyűrűs éter, bázis, pl. MH, különösen alkálihidrid, °C így THf + adott esetben vagy kálium-bisz(trimetil-szilil)amid aktiváló oldószer, így jelenlétében hexametil-foszforsav-triamid BB a) Zn/Cu fémpár 20-40 “C Az IO. pl.: dialkil-éter, így dietil-éter, vagy metilb) CCbCOBr vagy különösen CCI3COCI +-terc.-butil- éter vagy + POCb gyűrűs éter, így THF CC Halogén-perbenzoesav, különösen 40-60 “C Az IO klórozott HC, pl. m-klór-perbenzoesav diklór-metán DD Hidrogénezés Mint 6 esetén Mint 6 esetén Mint 6 esetén AAA a) Diizobutil-alumínium; N2 (-80M-50) °C b) Rövid szénláncú trialkil-szilán, különösen trietil-szilán + Lewis-sav, különösen BF3 CA O ECR3 aminbázisban, például piridinben (-20)-30 °C Az IO pl. aromás HC, így vagy valamilyen trialkil-aminban, benzol vagy toluol; vagy különösen trietil-aminban alifás HalHC, így kloroform vagy diklór-metán Azok a közbenső termékek, amelyek az 1. reakcióvázlatban fel nem tüntetett szubsztituenseket tartalmaznak, a reakcióvázlatban szemléltetett eljárásokhoz hasonlóan állíthatók elő; vagy ismertek; vagy ismert módszerekhez hasonlóan állíthatók elő. A kiinduló anyagok ismertek és/vagy ismert módszerekhez hasonló, célszerű módon kaphatók. Mind a végtermékek, mind a közbenső termékek a szokásos módon elkülöníthetők és tisztíthatok. A közbenső termékek - ahol ez lehetséges - közvetlenül, tisztítás nélkül használhatók a következő lépés végrehajtására. A tapasztalt szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek racemátok vagy enantiomer formák lehetnek. A találmány mindezekre a formákra vonatkozik. Az enantiomereket a szokásos módon kaphatjuk, 60 például a végtermékek vagy a közbenső termékek rezolválása útján, vagy úgy, hogy optikailag aktív kiinduló anyagokat alkalmazunk. Amint fentebb kifejtettük, az (I) általános képletű vegyületek daganatgátló szerekként alkalmazhatók, 65 így indokolt alkalmazásuk a különböző limfómák, 45 szarkómák, mielómák és leukémiák növekvésének a meggátlására. Az (I) általános képletű vegyületek daganatgátló hatása a „tumorsejtekre kifejtett citotoxicitási vizsgálattal (TCC teszttel)” igazolható az alábbiak szerint 50 Laposfenekű mikrotitráló lemezekben (Nunc Roskilde, Dánia) DMEM 10 % borjúmagzati szérumban Abelson 8,1 limfóma YAC L1210, P815, Meth A fibroszarkóma vagy friss, emberi neuroblasztóma daganatsejteket helyezünk el, majd a daganatsejteket 55 tartalmazó lemezeket 1, 3, illetve 5 (tg vizsgálandó vegyülettel 6-72 órán át inkubáljuk. Az Abelson 8.1, YAC, L1210 és P815 anyagban jelenlévő daganatsejtek számát az alkálikus foszfatáz mérése útján határozzuk meg a következőképpen: A tumorsejteket tartalmazó lemezeket 500 x g sebességgel 10 percig centrifugáljuk, és a felülúszót leemeljük. További mosás nélkül hozzáadunk 100 pl pufferoldatot, amely 20 pl dietanol- amint, 2 pM magnézium-klorid-hexahidrátot, 2,5 pM 4-nitro-fenilfoszfátot és 10 mg Triton X-100-at tartalmaz. A 5
