199850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilil-alkilén-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199850 B 2 Biochemical Pharmacology, 27, 1889 (1978); Knoll, 10. fejezet 151-171. oldal és Sandler, 11. fejezet 173-181. oldal, az Enzyme Inhibitors as Drugs, m. Sandler, Ed. Mavmillan Press Ltd., London 1980; Lipper et al., Psychopharmacology, 62,123 (1979); Mann et al., Life Sciences, 26 877 (1980); és különböző cikkek a Monoamines Oxidase: Structure, Function and Altered Functions, irodalomban, T. Singer et al Ed., Academic Press, N. Y., 1979. A MAO szelektív inhibitorai közül az L-deprenil az értékes, mivel a „sajthatás” nem észlelhető kis adagoknál, ahol előnyösen MAO-B inhibitorként hat (Knoll, TINS, 111-113. oldal, 1979 május). Ez az észlelés nem váratlan, mivel a bélnyálkahártya túlnyomóan MAO- A-t tartalmaz, amely - mivel nincs gátolva - lehetővé teszi az oxidációt és az elfogyasztott tiramin kinyerését. Az L-deprenil szelektivitása MAO-B-re annak következtében, hogy fokozza az L- DOPA hatását, alkalmassá teszi azt a Parkinson-kór gyógyítására anélkül, hogy perifériás mellékhatásokat, így magas vérnyomást, okozna a vémyomásfokozó katecholaminok hatása következtében. (Lees et al., Lancet, 791-795. oCt. 15, 1977 és Birmeyer, Lancet, 439-443, Feb. 26, 1977). Az (I) általános képletű vegyületek formakológiailag hatásos anyagok, mivel képesek gátolni a MAO-t, amelyet szabványos biológiai vizsgálati módszerek in vitro és in vivo végzett laboratóriumi állatkísérletek eredményei igazolnak. Valóban a szabványos laboratóriumi vizsgálatok eredményei bizonyítják, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásos és szelektív MAO-B inhibitorok; a gátlás időfüggő, aktív helyírányú és visszafordíthatatlan. A vegyületek átalában 0,01 mg és 10 mg közötti mennyiségben fejtik ki hatásukat testsúly kg-ra számítva. Az (I) általános képletű vegyületek különösen jól gátolják a MAO- B-t in vitro és in vivo egyaránt, így ezek a vegyületek gátolják a MAO-B-t anélkül, hogy lényegében gátolnák a MAOA-t. Ilymódon olyan adagok esetében, amelyeknél e vegyületek kifejtik szelektív hatásukat MAO-B-re, nem okoznak észlelhető „sajthatást”. Ennélfogva farmakológiái jellemzőik alapján az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként egymagukban, vagy az L-deprenillel való helyzetben L-DPA-val együtt használhatók. Továbbá a vegyületek egy L-DOPA dekarboxiláz (például karbidopa) perifériás inhibitorral együtt alkalmazhatók. Farmakológiai alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik alakjában adjuk be. A vegyületek hatásos mennyisége természetesen változik minden egyes alkalmazott vegyület tényleges hatásosságától, a kezelendő betegség súlyosságától és természetétől, valamint a kezelendő beteg állapotától függően. Általában megfelelő eredményeket érhetünk el körülbelül 0,05 mg és körülbelül 10 mg beadás estén testtömeg kg-ra és naponta számítva történő rendszeres beadás estén. A kezelést kisebb adagok beadásával ajánlatos kezdeni. Az adagolás ezután történhet orálisan szilárd formában, például kapszulák, tabletták vagy porok alakjában, vagy folyékony formában, így oldatokként vagy szuszpenziókként. Az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk parenterálisan is steril oldatok vagy szuszpenziók formájában. A szilárd orális formák hagyományos töltőanyagokat, így például laktózt, szukrózt, magnéziumsztearátot, gyantákat és hasonló anyagokat, tartalmazhatnak. A folyékony orális készítmények különböző ízesítő, színező, tartósító, stabilizáló, pufferoló, szolubilizáló vagy szuszpendáló szereket tartalmazhatnak. Kívánt esetben adalékokat, így konyhasót vagy glukózt adhatunk a készítményekhez az oldatok izotóniássá tétele érdekében. Az (I) általános képletű vegyületek legtöbb osztálya alkalmas terápiás szerekként való használatra, egyesek azonban előnyösek másokkal szemben. így előnyösek azok az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben R3 hidrogénatom, x értéke nulla és y értéke nulla vagy 1; vagy R4 és Rő egyike előnyösen metil- vagy etilcsoport. Azokban az esetekben, ha R3 jelentése eltér hidrogénatomtól, előnyösek azok a vegyületek amelyekben x értéke nulla, y értéke 1; rövidszénláncú alkilcsoport, főként metŰ- vagy etilcsoport. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű szilil-alkilén-aminszármazékok, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, ahol a képletben x és y mindegyike nulla vagy 1, azzal a megszorítással, hogy x és y összege 0 vagy 1, R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ró jelentése (CH2)pR’6 általános képletű csoport, amelyben p értéke 1-4 és R’6 jelentése hidrogénatom, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van halogénatommal, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, azzal a megszorítással, hogy- amennyiben x és y értéke nulla és R3 hidrogénatom, akkor az SÍR4R5R6 rész külömbözik a trimetil-szilil-, trietil-szilil-, benzil-dimetil-szilil- vagy benzil-dietil- szilil-csoporttól, továbbá- amennyiben x értéke és y értéke 1, valamint SÍROV4R5R6 rész trimetil-szilil-csoport, akkor R3 jelentése eltér hidrogénatomtól, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol x és y értéke 0 vagy 1, R3-R4 jelentése a tárgyi körben magadott, egy (B) általános képletű vegyületet, amelyben R3-R6, x és y jelentése a fenti, hidrazinnal, előnyösen hidratált formában lévő hidrazinnal, reagáltatunk alkalmas oldószerben, előnyösen etanolban, és a keletkező közbenső terméket vizes savval, előnyösen vizes hidrogénklorid- oldattal kezeljük, és a reakciót célszerűen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol x és y értéke 0, R3-R6 jelentése a tárgyi körben megadott, ba) egy (D) általános képletű vegyületet, ahol R3-R6 jelentése a fenti, hidrogénklorid gázzal reagáltatunk vízmentes oldószerben, előnyösen éterben, célszerűen szobahőmérsékleten, vagy bb) egy (F) általános képletű vegyületet, ahol R3-R6 jelentése a fenti, reduktív úton animálunk, olymódon, hogy az (F) képletű ketont nátrium-ciano-bór-hidriddel és ammónium-acetáttal reagáltatjuk alkalmas vízmentes oldószerben, előnyösen metanolban, célszerűen szobahőmérsékleten, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
