199846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és analógjai előállítására
1 HU 199846 B 2 A terméket abszolút etanolban melegen oldva, és lassan szobahőmérsékletűre hűtve, átkristályosítjuk, a kívánt terméket kristályos formában kinyerve. Op.: 136,5-137,5 ’C. 'H-NMR (CDCI3, delta): 1,24 (t, 3H, 8Hz), 2,88 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,16 (q, 2H, 8Hz), 4,72 (d, 1H, 6Hz), 6,10 (s, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,64 (s, 1H). 10. példa A (Vüd) képletű etil-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-metiléndioxi-4- hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin- 2-karboxilát előállításához (19. ábra) 6,25 g (14,6 mmól) (VIb) tetralont oldunk 100 ml 95 %-os etanol és 50 ml metilén-klorid elegyében. Az oldathoz 0,42 g (11,1 mmól) nátrium-bór-hidrid 5 ml vízben készült hideg oldatát adjuk. Az oldatot 3 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 30 percen át 40 °C hőmérsékleten. Az oldatot 50 ml vízzel hígítjuk és 35 °C hőmérsékleten szilárd maradékig pároljuk. A maradékot 100 ml metilén-klorid és 100 ml víz között megoszlatjuk, a vizes fázist továbbextraháljuk 100 ml metilén-kloriddal, az egyesített szerves extraktumokat MgS04-tal szárítjuk és bepárolva, 5,95 g szilárd maradékot kapunk. Ezt 95 %-os etanolból átkristályosítva, kristályos anyagként hozzájutunk a kívánt termékhez. Op.: 151-152 ”C Elemanalízis a C23H26O8 képlet alapján: számított: C: 64,18, H: 6,09 %; mért: C: 64,03, H: 6,02 %. 'H-NMR (CDCI3 delta): 1,15 (t, 3H, 7,2 Hz), 2,06 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,46 (d, 1H, 8,6 Hz), 2,95 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (q, 2H, 7,2 Hz), 4,31 (d, 1H, 7,7 Hz), 4,83 (m, 1H), 5,91 (2H), 6,24 (s, 2H), 7,07 (s, 1H). IR (KBr), Vmaxícnr1): 3290, 1730, 1725, 1590, 1235, 1122. 11. példa A (VlIIb) képletű transz-etil-l,2-dihidro-6,7-metiléndioxi-1- (3,4,5,-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karboxilát előállításánál (20. ábra) 0,43 g (1,0 mmól) (Vlld) képletű vegyület 15 ml toluolban készült oldatát, mely 4 mg p-toluolszulfonsav- monohidrátot is tartalmaz, visszafolyató hűtővel és Dean-Stark vízcsapdával ellátott készülékben forraljuk 1 órán át. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (eluens: etil- acetát/Skelly Solve B, 1:1) valamennyi kiindulási anyag (Rf=0,40) átalakult egy új vegyületté (Rf=0,69). Az oldatot lehűtjük, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk és csökkentett nyomáson olajos maradékig pároljuk. A bepárlási maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként metilén-kloridot és 3 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. A kívánt terméket fehér amorf anyagként kapjuk meg. (Rf=0,69). Op.: 129,5-130,5 ’C. Elemanalízis a C23H24O7 képlet alapján: számított: C: 66,98, H: 5,87 %; mért: C: 66.83, H: 5,87 %. 'H-NMR (CDCI3, delta): 1,14 (t, 3H, 7,3 Hz), 3,58 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (q, 2H, 7,3 Hz), 4,40 (d, 1H, 9,4 Hz), 5,82 (dd, 1H, 3,9 Hz, 9,6 Hz), 5,89 (t, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,47 (dd, 1H, 2,0 Hz, 9,6 Hz), 6,63 (s, 1H). IR (KBr), Vmax(cnr'): 1726, 1580, 1240, 1125. 12. példa A (Vllb) képletű l,2,3,4-tetrahidro-6,7-metiléndioxi-4-4-hidroxi- 1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav előállításához (21. ábra) a 2. példában leírtak szerint előállított (VIb) tetralont W.S. Murphy és S.Wattanasin [J.C.S.Perkin I, 271 (1982)] módszere szerint hidrolizáljuk, és a keletkezett (VId) képletű l,2,3,4-tetrahidro-6,7-metiléndioxi-4-oxo-l-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsavat nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk W.J. Gensler és munkatársai [J.Am.Chem.Soc., 82, 1714 (I960)] módszerét követve. A kívánt vegyületet kristályos anyag alakjában kapjuk meg. Op.: 191,5-193 °C (leírt: 181,4-182 “C). 13. példa A (VIIIc) képletű transz-l,2-dihidro-6,7-metiléndioxi-1 -(3,4,5- trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav előállításához (22. ábra) 400 mg (0,99 mmól) (Vllb) képletű alkohol 20 ml toluolban készült szuszpenzióját, ami 10 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot is tartalmaz, 2 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtővel és Dean-Stark vízcsapdával felszerelt készülékben. A reakciókeveréket lehűtjük, 15 ml vízzel mossuk, MgS04-tal szárítjuk, és bepárolva 364 mg fehér szilárd anyagot kapunk. A terméket metanolos oldatban aktív szénnel kezeljük és átkristályosítjuk, megkapva kristályos alakban a kívánt vegyületet. Op.: 177-180 "C. Elemanalízis a C21H20O7 képlet alapján: számított: C: 65,62, H: 5,25 %; mért: C: 65,61, H: 5,26 %. 'H-NMR (CDCI3, delta): 3,60 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,40 (d, 1H, 7,8 Hz), 5,83 (dd, 1H, 4,6 Hz, 9,6 Hz), 5,91 (d, 2H), 6,39 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,53 (dd, 1H, 1,8 Hz, 9,7 Hz), 6,64 (s, 1H). IR (KBr), Vmax(crn-'): 1745, 1710, 1590, 1510, 1485, 1250, 1130. 14. példa A (Villa) képletű transz-benzhidril-l,2-dihidro-6,7- metiléndioxi- l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karboxilát előállításához (23. ábra) 1,63 g (4,24 mmól) (VIIIc) képletű savat, 0,79 g (4,29 mmól) benzhidril-alkoholt és 37 mg p-toluolszulfonsav- monohidrátot eladunk 100 ml toluolban és 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt Dean-Stark vízcsapdát alkalmazva. A reakció előrehaladtát vékonyréteg-kromatográfiásan követjük nyomon (futtató: 2 % etil-acetát metilén-kloridban). Az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük, 90 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, 50 ml vízzel mossuk, MgSCU-tal szárítjuk, és bepárolva 2,43 g bama olajos terméket nyerünk, amit szilikagéloszlopon tisztítunk tovább. A kívánt vegyületet amorf szilárd anyagként kapjuk meg. Op.: 145-156 “C. Elemanalízis a C34H30O7 képlet alapján: számított: C: 74,17, H: 5,49 %; mért: C:74,13, H: 5,62 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
