199846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és analógjai előállítására
1 HU 199846 B 2 A találmány tárgya új eljárás az epipodofillotoxin és ezzel rokon daganatellenes szerek előállítására. Részletesebben szólva, a találmány tárgya új és hatékony sztereoszelektív, totálszintézis az epipodofillotoxin és egyes analógjai előállítására, amelyek ismert módon könnyen átalalkíthatók ismert daganatellenes szerekké. Az (I) képletű epipodofillotoxin a (II) képletű podofillotoxin 4-hidroxi-epimeije. A podofillotoxin a Podophyllum néhány fajából izolált, ismert lignánlakton, és hatékony citotoxikus aktivitással rendelkezik. Számos más, hasonló ariltetralin- szerkezettel jellemezhető rokon vegyület is ismert Ezek a természetben előforduló vegyületek, vagy azokból levezethető származékok. E vegyületek némelyike daganatellenes hatással rendelkezik, mások alkalmasak arra, hogy ilyen hatású vegyületekké átalakítsuk őket. Az epipodofillotoxint az (I) képlettel, a podofillotoxint a (II) képlettel ábrázolhatjuk. Sok ilyen vegyületet, köztük a podofillotoxint is, előállították már totálszintézissel. W.J. Gensler és C.D. Gatsonis [J.Org.Chem., 31, 4004-4008 (1966)] leírják a podofillotoxin totálszintézisét, amit a pikropodofillin o-tetrahidropiranil-származékának enolátján át történő epimerizációval valósítanak meg. Az epimerizáció azonban nem teljes, és a 45:55 arányban lévő podofillotoxint és pikropodofillint el kell választani egymástól. A pikropodofillinnek, azaz a podofillotoxin cisz-lakton- izomerjének a szerkezetét a (ül) képlet mutatja be. W.J. Gensler és munkatársai [J.Am.Chem.Soc., 82, 1714-1727 (I960)] a pikropodofillinnek egy hoszszadalmas, 13 lépésből álló szintézisét írják le, alacsony végső kitermeléssel. A mi eljárásunk teljesen különbözik Gensler és munkatársai szintézisétől, nem a pikropodofillin előállításán keresztül valósul meg a podofillotoxin szintézise. A podofillotoxin javított totálszintéziséről A.S. Kende és munkatársai [J.Org.Chem., 46, 2826-2828 (1981)] számolnak be. A piperonalból kiinduló, 12 lépéses eljárásuk végső kitermelése: 4,5%. A Kende-féle szintézis is igényli a pikropodofillin előállítását és az azt követő epimerizációját, hasonlóan a fentebb említett Gensler-féle szintézishez. W.S. Murphy és S.Wattanasin a (IV) képletű ariltetralon javított szintézisét írják le [J.C.S. Perkin I, 271-276 (1982)]. E vegyület a Gensler és munkatársai (1. fent) szintézisének köztiterméke. A találmányunk szerinti eljárás ugyancsak felhasználja ezen ariltetralont kiindulási anyagként az epipodofillotoxin itt leírt totálszintéziséhez. D.Rajapaksa és R. Rodrigo [J.Am.Chem.Soc., 103, 6208-6209 (1981)], illetve R. Rodrigo [J. Org.Chem., 45, 4538—4540 (1980)] a podofillotoxin és az epipodofillotoxin olyan új szintézisét ismertetik, mely elkerüli azt a termodinamikai gátat, ami a pikropodofillinnek a podofillotoxinná való átalakításánál jelentkezik, amint arról Gensler és munkatársai, valamint Kende és munkatársai az említett cikkekben beszámolnak. Rodrigo szintézise azonban egy kétgyűrűs előanyag előállítását igényli [a J.Org.Chem., 45, 4538—4540 (1980) cikk 9 vegyülettel], és kielégítő kitermelést csak recirkuláló eljárásokkal képes elérni. A jelen találmány eljárása ugyancsak kikerüli a pikropodofillin köztiterméket és ezen túlmenően, olcsó reagenseket alkalmazó, új, hatékony, sztereospecifikus szintézist szolgáltat, miáltal az itt közölt új eljárás gazdaságosan megvalósítható. A 3 524 844. számú USA szabadalomban (1970. aug. 18.) Keller- Juslen és munkatársai leírják a (XXffl) általános képletű - ahol R1 jelentése többek között metilcsoport (etopozid) vagy 2- tienil- csoport (tenip-ozid) - 4’-demetil-epipodofillotoxin-ß-D(szubsztituált)-glükozidnak az (V) képletű 4’-demetilepipodofillotoxinból történő előállítását, amit viszont podofillotoxinból készítenek el. A 4’-demetil-epipodofillotoxin- ß-D-(szubsztituält) glükozidok, és különösen az etopozid (ahol R1 jelentése metilcsoport) és a tenipozid (ahol R1 jelentése 2-tienil-csoport) olyan daganatellenes szerek, melyek felhasználhatók rákos megbetegedés, különösen a hererák kezelésére. A találmány tárgya az ismert daganatellenes szerekké könnyen átalakítható epipodofillotoxin és analógjai hatékony és sztereospecifikus totálszintézise. A szintézis az 1. ábrán bemutatott folyamatban szereplő köztitermékeken keresztül történik. A képletekben R1 és R2 jelentése együttesen metilén-dioxi-csoport; R3 jelentése hidrogénatom; R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport; R7 jelentése lehasadó csoport, előnyösen halogénatom, R8 jelentése ciano- vagy amino-metil-csoport. A találmány kiterjed a folyamatban szereplő vegyületek savaddíciós sóira is. A (VI) általános képletű ariltetralonokat is hatékony és javított szintézissel állíthatjuk elő, az új, (XTV) általános képletű köztitermékeken keresztül, mely utóbbiakat adott esetben izolálhatjuk. A szintézis folyamatát a 2. ábrán mutatjuk be; a képletekben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos az előzőleg tett meghatározásokkal; R9 jelentése fenilcsoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, mely adott esetben egy vagy több halogénatommal - mely fluoratom, klóratom vagy brómatom lehet - szubsztituált Az epipodofillotoxin vagy analógjai totálszintézisében felhasznált köztitermékeket sztereoszelektíven állíthatjuk elő. Ezek a köztitermékek és a találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy elkerüljük az eddig jelentkező nehézségeket és gazdaságossá teszik az olyan neoplazmaellenes szerek, mint az etopozid vagy a tenipozid szintézisét. A leírásban és az igénypontokban szereplő „kis szénatomszámú alkilcsoport” és „kis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezés alatt (hacsak a szövegben másként nem jelezzük) olyan elágazó vagy el- nemágazó alkil-, illetve alkoxicsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomosak, mint például a metil-, etil-, propil-, izoporopil-, butil-, izobutil-, t-butil-csoport, stb. Ezek a csoportok előnyösen 1-2 szénatomosak. A „halogén” kifejezésen, hacsak másként meg nem határozzuk, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot értünk. Minthogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatommal rendelkeznek, a találmány magába foglalja e vegyületek valamennyi enantiomer és diasztereomer alakját Az izomerek keveréke ismert eljárásokkal, például frakcionáló kristályosítással, adszorpciós kromatográfiás vagy más alkalmas elválasztási módszerrel szétválasztható egyedi izomerekre. A keletkezett racemátokat a szokásos módon szétválaszthatjuk az antipódokra, miután alkalmas sóképző csoportot alakítottunk ki a vegyületen. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
