199843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált N-demetil-azidoetilmorfin-származékok előállítására
1 HU 199843 B 2 3.01 g N-demetil-dihidroetilmorfint 50 ml etanolban oldunk, majd hozzáadunk 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 10 ml normál propil-bromidot. Húsz óráig kevertetünk 80 “C-on, majd lehűtve a szervetlen sót kiszűrjük és az etanolos szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, szűrjük és újra bepároljuk. A visszamaradt olajat oszlopkromatográfiásan (150 g szilikagél; eluálószer: kloroformmetanol:! (v/v)) tisztítjuk. A tiszta frakciók egyesítése után 2,0 g színtelen olajat kapunk. 'H-NMR (CDG3; 8 ppm) 6,7-6,6 (dd, 2H, 1, 2H); 4,6 (d, 1H, 5ßH); 4,1 (m, 3H, CH3CH2- és 6ßH); 1,4 (t, 3H, CH3, CH2-): 0,95 (t, 3H, CH3CH2CH2-); MS; m/e 343 (M+: 63) 314(100) Etanolos oldatban jól kristályosodó bitartarát válaszható le, olvadáspontja 110-13 °C. 15. N-ciklopropánkarbonil-N-demetil-dihidroetil-morfin [(II), R'=COC3H5] 2,0 g (6,63 mmól) N-demetil-dihidroetilmorfint 50 ml száraz diklórmetánban oldunk és hozzáadunk 20 ml trietilamint, valamint 0,7 ml (7,6 mmól) ciklopropán-kaibonsav-kloridot. 2 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után jeges hűtés és keverés közben annyi cc.sósavat adunk hozzá, hogy a vizes fázis pH-ja savas legyen. A diklór-metános oldatot vizes mosás és szárítás után bepároljuk. Olajos terméket nyerünk, ami állás közben megszilárdul. Kevés absz. éterrel eldörzsölve szűrhető. Súly: 1,6 g (65 %). Op: 140-142 “C. Analízis: C22H2704N (369, 448) MS: m/e 369 (m+; 15) 'H-NMR (CDCI3; 8 ppm) 1,5 (t, 3H, -CH3); 1,5-3,2 (m, 14H, -CH2); 4,15 (m, 2H, -CH); 4,62 (m, 1H, 5ßH); 6,7 (ABq, 2H, Ar); 16. N-ciklopropilmetil-N-demetil-dihidroetilmorfm [(II) R'=CH2C3H5] 1.2 g (3,24 mmól) N-(ciklopropán-karbonil)-N- demetildihidroetilmorfint 10 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot jeges hűtés és keverés közben lassan hozzácsepegtetjük 0,4 g lítium-alumínium-hidrid 10 ml absz. éteres szuszpenziójához. További 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet nátrium-szulfát telített vizes oldatával óvatosan megbontjuk. Két óra hosszat hűtés közben keverjük, majd a kivált alumínium- sót szűrjük, és etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,2 g olajos terméket kapunk (100 %). Absz. alkoholos oldatból borkősav hatására kristályosán válik le a borkősavas só. Olvadáspontja 105 °C. A sóból leválasztott bázis: olaj. (MS és 'H-NMR-adatai megegyeznek a 12. példában leírt termék adatival.) 17. 6-(0-meziI)-N-ciklopropilmetil-N-demetil-dihidroetilmorfin 1,59 g (4,47 mmól) N-ciklopropilmetil-N-demetildihidroetilmorfint 8 ml piridinben oldunk és 0 °C-on közben hozzácsepegtetjük 0,43 ml (5,4 mmól) mezil-klorid 7 ml absz. piridinben készült oldatát. 2 órán keresztül 0 °C-on kevertetjük, majd 24 órán át szobahőn állni hagyjuk. 150 ml nátrium-hidrogén-karbonáttal telített vízre öntjük és 3x20 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátrium- kloriddal telített vízzel mossuk, majd szárítás után bepároljuk. A párlatmaradékot absz. éterben oldjuk és az oldhatatlan rész kiszűrése után az éteres oldatot bepároljuk. Olajos terméket nyerünk, amelynek súlya 1,69 g (83 %). MS: m/e 457 (M+; 20) 1 H-NMR (CDCI3; 8 ppm) 1,42 (t, 3H, -CH3); 3,0 (s, 3H, mezil -CH3); 4,1 (m, 2H, -CH); 4,78 (d, 1H, 5ßH); 6,75 (ABq, 2H, Ar) 18. N-ciklopropilmezil-N-demetil-azidoetilmorfin [(H), R^CHzCsHs] 1,3 g (2,8 mmól) 6-(0-mezil)-N-ciklopropilmetil- N-demetil- dihidroetilmorfint 39 ml dimetil-formamidban oldunk és 1,82 g (28 mmól) nátrium-azid 6 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán keresztül 100 °C-os olajfürdőben melegítjük. Lehűlés után 400 ml vízre öntjük, és 3x50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot 2x10 ml nátrium- kloriddal telített vízzel mossuk, és szárítás után bepároljuk. A dimetil-formamid-maradékot a végén rotációs olajszivattyú segítségével 70 °C-on távolijuk el. 1,12 g olajos terméket nyerünk. A maradékot 5 ml. absz. alkoholban oldjuk forrón, és 0,44 g borkősav 5 ml absz. alkoholban készült oldatát öntjük hozzá. Lehűtés után leválik a borkősavas só. Súly: 0,98 g (62 %). Op.: 108 °C (bomlik). A sóból leválasztott bázis: olaj. A termék spektroszkópiai adatai megegyeznek a 4. példában megadottakkal. 19. N-(n-propil)-N-demetil-azidoetilmorfin [(II), R>=-CH2-CH2-CH3] 3,26 g (10 mmól) N-demetil-azidoetilmorfint 100 ml absz. etanolban oldunk, 1,26 g (15 mmól) nátrium-hidrogénkarbonát és 1,0 ml (15 mmól) n-propilbromid jelenlétében 8 órán keresztül vízfürdőn forraljuk. Lehűlés után a reakciólegyet megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A párlatmaradékot 50 ml acetonban oldjuk, és az oldatlan maradékot kiszűrjük. Az acetonos szűrletet bepároljuk, és a párlatmaradékot éterrel eldörzsöljük. Ismét kiszűrjük a szilárd anyagot és az éteres szűrletet bepároljuk. Vékonyrétegkromatográfiában egységes olajos terméket nyerünk. Absz. alkoholos oldatban borkősavas sót képezünk belőle. Súly: 2,0 g (54,3 %). Op: 138-140 °C. A leválasztott bázis: olaj. 'H-NMR (CDCI3; 8 ppm) 0,9 (t, 3H, propil -CH3); 1,4 (t, 3H, etil -CH3); 4,2 (q, 2H, etil -CH2); 4,35 d (d, 1H, H-5); 6,7 (dd, 2H, H-1,2); 20. N-(béta-fenil-etil)-N-demetil-azidoetilmorfin [(H), R'=CH2-CH2-C6H5] A reakciót midenben a 19. példában leírtak szerint vezetjük, alkilezőszerként 2 ml (15 mmól) béta-fenil-etil-bromidot használva. Feldolgozás után a bázis alkoholos átkristályosítással tisztítjuk. Súly: 2,2 g (51,3 %), op: 142-143 ’C. 'H-NMR (CDCI3; 8 ppm) 1,4 (t, 3H, etil -CH3); 4,15 (q, 2H, etil -CH2-); 4,4 (d, 1H, H5) 6,7 (dd, 2H, H- 1,2); 7,2-7,4 (m, 5H, -C6H5). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
