199843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált N-demetil-azidoetilmorfin-származékok előállítására

1

HU 199843 B

2

NALOXON ECAM

felvett táplálék (g) felvett táplálék (g)

Dózis 1 óra 5 óra 24 óra Dózis 1 óra 5 óra 24 óra

2 mg/kg

3,22

13,56

27,50

0,2 mg/kg

6,88

10,75

20,0

±0,91

±1,93

±1,07

±0,67

±0,59

±2,04

4 mg/kg

3,25

12,63

26,63

0,5 mg/kg

0,56

13,78

20,67

±0,62

±0,94

±1,03

±0,34

±0,55

±2,08

Példák:

1. N-ciano-N-demetil-azidoetilmorfin (R'=CN)

3,40 g (10 mmól) azido-etilmorfint 50 ml kloroformban oldunk és hozzáadjuk 2,21 g (21 mmól) 15 brómcián 25 ml kloroformban készült oldatát A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk, majd bepároljuk.

A szilárd maradékot 2x30 ml vízzel kiforraljuk, majd szűrjük. A nyersterméket 20 ml 96 %-os etanolból kristályosítjuk. 20

Súly: 2,63 g (75 %). Op: 132 *C.

Analízis (C19H21O2N5; 351,4):

MS: m/e 351 (M+; 95)

‘H, NMR (CDCI3; 5 ppm) 1,27 (t, 3H, -CH3);

1,6-3,4 (m, 12H, -CH2-); 4,20 (m, 2H, -<Ü:H); 4,35 25 (d, 1H, 5, 3H); 6,75 (ABq, 2H, Ar)

2. N-demetil-azidoetilmorfin (R‘=H)

2,0 g (6 mmól) N-ciano-N-demetil-azidoetilmorfint 100 ml 6 %-os sósavban oldunk és 6 órán keresztül 30 visszafolyatós hűtó alatt forraljuk. Az oldatot forrón szűrjük. Lehűlés után az anyag klórhidrát formájában válik ki.

Súly: 2,06 g (95 %). Op: 249 *C (bomlik).

A leválasztott bázis: olaj. 35

MS: m/e 326 (M+; 60)

‘H-NMR (CDCI3; 5 ppm) 1,4 (t, 3íj, -CH3);

1,5-3,4 (m, 12H, -CH2-); 4,15 (q, 2H, -CH); 4,36 (d, 1H, 5ßH); 6,7 (ABq, 2H, Ar)

40

3. N-allil-N-demetil-azidoetilmorfrn

[(I), R1=CH2CH=CH2] (3-etoxi-4,5a-epoxi-6ß-azido-17-allil-morfinán)

3,26 g (10 mmól) N-demetil-azidoetilmorfmt 100 ml absz. etanolban oldunk. 1,26 g (15 mmól) nátri- 45 um-hidrogénkarbonát és 1,2 ml (1,5 mmól) aÚil-bromid jelenlétében 8 órán keresztül vízfürdőn forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet megszűrjük, és a szűfletet bepótoljuk. A párlatmaradékot 50 ml acetonban oldjuk, és az oldatlan maradékot kiszűrjük. Az ace- 50 tonos szűrletet bepároljuk és a párlatmaradékot éterrel eldörzsöljük. Ismét kiszűrjük a szilárd anyagot és az éteres születet bepároljuk. Vékonyrégetkromatográftásan egységes olajos terméket nyerünk. Absz. alkoholos oldatban borkősavas sót képezünk belőle. 55

Súly: 2,78 g (54 %). Op: 175 ’C (bomlik).

A leválasztott bázis: olaj.

MS: m/e 366 (M+; 10)

1 H-NMR (CDCI3; 5 ppm) 1,41 (t,„3H, -CH3); 1,6- 3,25 (m, 14H, -CH2-); 4,13 (d, 2H, -CH); 4,42 (d, 1H, 60 5ßH); 5,89 (m, 1H, allilCH); 6,6 (ABq, 2H, Ar)

4. N-(ciklopropil-metil)-N-demetil-azidoetilmorfin

[(I), R'=CH2C3H5] (3-etoxi-4,5a-epoxi-6ß-azido-17-ciklopropilmetil-morftnán/ 65

2,0 g (6,15 mmól) N-demetil-azidoetilmorfint 50 ml absz. etanolban oldunk és 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonát és 0,6 ml (6,2 mmól) ciklopropilmetilbromid jelenlétében keverés közben 15 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot acetonnal eldörzsöljük. A szervetlen sót kiszűrjük és az acetonos szűrletet bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot kiszűrjük és az éteres szűrletet bepároljuk. A párlatmaradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk. (Oldó- és eluálószen benzol- metanol=9:l). Az egyes terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 1,1 g mézgát nyerünk, amit feloldunk 5 ml absz. etanolban és 0,5 g d-borkősav 10 ml absz. etanolban készült oldatát adjuk hozzá forrón. A borkősavas só kristályosán leválik.

Súly: 1,5 g (46 %). Op: 108 °C.

A leválasztott bázis: olaj.

MS: m/e 380 (M+; 10)

‘H-NMR (CDCI3; 5 ppm) 1,38 (t, 3H, -CH3);

1,6-3,4 (m, 16H, -CH2-); 4,12 (dd, 2H, -CH); 4,42 (d, 1H, 5ßH); 6,65 (ABq, 2H, Ar)

5. 6-(0-acetil)-dihidroetilmorfm

50 g dihidroetilmorfint 250 ml ecetsavanhidridben oldunk és egy órán át keresztül vízfürdőn melegítjük. Vákuumban harmadára pároljuk, 1000 ml jeges vízre öntjük és 25 %-os ammónia-oldattal lúgosítjuk. A kivált anyagot szűrjük, máj vákuumban foszfor- pentoxid felett szántva 52,5 g (94 %) terméket kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiásan egységes. Etanolból átkristályosítva az olvadáspont 140-42 *C.

‘H-NMMR (CDCI3; 5 ppm) 6,7-6,6 (dd, 1, 2H, 2H); 5,3 (m, 1H, 6bH); 4,6 (d, 1H, 5ßH); 4,1 (m, 2H, PH3CH2-); 2,4 (s, 3H, >N-Me); 1,8 (s, 3H, CH3CO); 1,4 (t, 3H, CH3CH2-)

MS: m/e 357 (M+; 100) 328(28) 314(29) 298(32)

6. 6-(0-acetil)-N-ciano-N-demetil-dihidroetilmorfin

5/25 g 6-(0-acetil)-dihidroetilmorfint 600 ml száraz, etanolmentes kloroformban oldunk, majd hozzáadjuk 34,1 g bróm- cián 350 ml kloroformos oldatát. Négy óra forralás után a reakcióelegyet lehűtjük, és 3x100 ml vízzel mossuk, szárítás után (magnéziumszulfát felett) bepároljuk. A maradék 51,2 g (95 %) ciánamid a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint egységes. Etanolból kristályosítva az olvadáspont 186-88 ‘C.

'H-NMR (CDCI3: 5 ppm) 6,65-6,75 (dd, 2H, 1, 2H); 5,4 (m, 1H, 6ßH); 4,6 (d, 1H, 5ßH); 4,1-4,2 (m, 2H, CH3CH2-); 1,75 (s, 3H, CH3-tO); 1,4 (t, 3H, CH3CH2-)

MS: m/e 368 (M+; 19) 257(22)

3