199842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199842 B 2 elegyből történd átkristályosítás után 307-310 °C-on bomlás közben olvad; [a]20D = -139° (c = 0,5, dimetil-formamid). B) 4,9 g oktahidro-6,10-dioxo-9(S)-ftálimido-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav, 80 ml etanol és 1,4 ml hidrazin- hidrát elegyét 70 °C-on 40 percen át melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 100 ml 2 n ecetsavat adunk, majd szobahőmérsékleten 70 percen át keverjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vízzel újra bepároljuk. A maradékot 60 ml meleg vízben oldjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 30 ml etanollal hígítjuk és kristályosodni hagyjuk. 2,65 g 9(S)-aminooktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin -l(S)-karbonsav-monohidrátot kapunk. Op.: 195— 200 °C (bomlás); [a]2üD = -174,6° (c = 0,5, 2 n sósav). C) 2,3 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazofl ,2-a] [ 1,2]diazepin-l(S)-karbonsav-monohidrát, 25 ml etanol, 5 ml víz, 1,1 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilészter és 0,3 g nátrium-ciano-bór—hidrid elegyét szobahőmérsékleten keverjük. A következő 48 órában további 8 g 2-oxo-4-fenil-vajsav~etilésztert és 1,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk 5—5 részletben hozzá keverés közben, majd az elegyet 3 napon át állni hagyjuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 120 ml etilacetáttal hígítjuk és az oldatot kétszer 50 ml vízzel és kétszer 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén karbonátoldattal extraháljuk. A vizes extraktumot 30 ml dietiléterrel mossuk, pH 3—4 értékre savanyítjuk és előbb 100 ml etil-acetáttal, majd 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szántjuk és bepároljuk. 3,7 g nyers 9(S)-[1(R és S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil--amino]-oktahidro-6,10- -dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsavat kapunk, a diasztereoizomer keverék alakjában. A kapott diasztereoizomer keveréket szilikagélen vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, 10 % ecetsavat tartalmazó dietil-éterrel végzett eluálással választjuk szét. A diasztereomerek szétválasztását szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 5-15 % ecetsavat tartalmazó dietil- -éterrel végzett eluálással hajtjuk végre. A kisebb Rf értéket mutató diasztereoizomert (B- izomer) toluolban oldjuk és száraz hidrogén-kloriddal kezeljük. A kapott szilárd anyagot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A kapón 9(S)-[1(R vagy S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10- -dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-hidroklorid 202-207 °C-on olvad (bomlás). 5. példa 1,49 g 9(S)-[l(S)-(etoxikarbonil)-3-(fenil-propil)-amino]-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ l ,2]diazepin-l(S)-karbonsav-hidrobromidot 50 ml etanolban oldunk, majd 0,2 ml kénsavat adunk hozzá és az oldatot 80 °C-on 16 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk és az etanolt eltávolítjuk. A maradékot dietiléterrel extraháljuk és a szerves oldatot bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 1,2 g 9(S)-[ 1 (S)-(etoxi-karbonil)-3-(fenil-propil)-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-etil-észtert kapunk; MS: m/e 445 (M)+. 6. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg! tabletta (I) általános képletű hatóanyag 10,0 Laktóz 125,0 Kukoricakeményítő 75,0 Talkum 4,0 Magnézium-sztearát 1,0 Össztömeg: 215,0 mg 7. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg!kapszula (I) általános képletű hatóanyag 25,0 Laktóz 150,0 Kukoricakeményítő 20,0 Talkum 5,0 Össztömeg: 200,0 mg SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mély képletben B jelentése etiléncsoport (-CH2-CH2-); R1 jelentése fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; R2 és R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy fenil-(kis szénatomszámű alkoxikarbonil)-csoport; R4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek és n értéke 2) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben B, R1, R4, R5 és n jelentése a fent megadott; R21 és R31 jelentése karboxil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil- csoport, azzal a feltétellel, hogy R21 és R31 közül legalább az egyik karboxilcsoportot képvisel) észterezünk, majd a kívánt esetben egy kapott diasztereomer elegyet szétválasztunk és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1983. február 28.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén fenil-(kis szénatomszánú alkil)-csoportot; R2 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportot és R3 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására (ahol B, R4, R5 és n jelentése az 1. igénypontban megadott), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
