199841. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás guanin-származékok előállítására
1 HU 199841 B 2 fogatarányű elegyét használva. így 59,6 mg (70 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum: vmax (KBr) 3396, 1640, 1581, 1480, 1390 cm'1; *H NMR spektrum: 8h /(ODASÓZ, 1,32 (3H, s, CH3), 1,35 (3H, s, CH3), 2,00 (1H, m, CH), 3,77 (2H, dd, J=11,8, 6,1 Hz, 2 x H(ax)), 3,96 (3H, s, OCH3), 3,99 (2H, dd, J=ll,8, 4,1 Hz, 2 x H(eq)), 4,36 (2H, d, J=6,8 Hz, CH2ON), 6,60 (2H, széles s, D20-dal cseréltető, NH2), 8,14 (1H, s, H-8). Elemzési eredmények és tömegspektrum a C1.3H19N5O4 x 0,2 EtOH képlet alapján: számított: C%=50,53, H%=6,41, N%=21,99, m/e 309,1425 talált: C%=50,67, H%=6,31, N%=22,00, m/e 309,1434 Ez a vegyület a megfelelő, R4 helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítható a korábbiakban ismertetett módszerekkel. R2 és R3 helyén hidroxi-metilcsoportot hordozó termékké való átalakítást szokásos hidrolízises módszerekkel érhetjük el. Az így kapott termék azonos a 242 842 számú európai közrebocsátási irat 5. példája szerinti termékkel. 2. példa (a) 9-(benzil-oxi)-2-[bisz(terc-butoxi-lcarbonil)-amino]-6-metoxi-purin 0,47 g (1,73 mmól) 2-amino-9-(benzil-oxi)-6-metoxi-purin-, 0,57 di(terc-butil)-dikarbonát és 100 mg (0,173 mmól) 4-(N,N-dimetil- amino)-piridin tetrahidrofuránnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 percen át forraljuk, majd további 0,20 g bisz(terc-butil)-dikarbonátot adagolunk és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 30 percen át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol elegyeit használva. így 740 mg (91 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum: vmax (KBr) 3110, 2990, 1760, 1600, 1485, 1400 cm'1; *H NMR spektrum: Sh (CDC13) 1,50 (18H, s, 6 x CH3), 4,15 (3H, s, CH3), 5,45 (2H, s, CH2), 7,35 (5H, s, Ar), 7,65 (1H, s, H-8). (b) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-9-hidroxi-6-metoxi-purin 990 mg (2,10 mmól) 9-(benzil-oxi)-2-[bisz(tercbutoxi-karbonil)- amino]-6-metoxi-purin, 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor, 25 ml etanol és 25 ml dioxán keverékét hidrogéngáz-atmoszférában 20 *C-on 45 percen át keverjük, majd a szuszepnziót szüljük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott fehér csapadékot megszárítva 760 mg (95 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum: vmax (KBr) 2990, 2420, 1760, 1740, 1730, 1710, 1605, 1480 cm'1; *H NMR spektrum: Óh /(CD3)2SO/, 1,40 (18H, x, 6 x CH3), 4,05 (3H, s, OCH3), 8,05 (1H, s, H-8), 11,8 (1H, széles s, D20 cserélhető, OH). Elemzési eredmények a CiôHbNsOô x 0,2 EtOH képlet alapján: Számított: C%=50,42, H%=6,23, N%=17,66, Talált: C%=50,27, H%=6,12, N%=17,70. (c) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-9- -[3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-prop-l -oxi]-6- -metoxi-purin 0 °C-on 1,0 g (2,62 mmól) 2-[bisz(terc-butoxikarbonil)-amino]-9- hidroxi-6-metoxi-purin, 0,5 g (2,62 mmól) 3-(terc-butil-dimetil- szilil-oxi)-propán- 1-on és 1,03 g (3,93 mmól) trifenil-foszfin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,62 ml (3,93 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot, majd ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet 5 percen át keverjük és ezután 20 "C-ra felmelegítjük. Ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikgélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként hexán és aceton 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,3 g (89 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum: Vmax (film) 2490, 2965, 1795, 1760, 1600, 1475, 1395 cm'1, *H NMR spektrum: 8h [(CD3)2SO], 0,04 (6H, s, 2 x CH3), 0,85 (9H, s, 3 x CH3), 1,40 (18H, x, 6 x CH3), 1,90 (2H, kvintett, J=6,l, 6,3 Hz, CH2CH2CH2), 3,78 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2ON), 8,74 (1H, s, H-8). Tömegspektrum a Q5H44N5O7SÍ képlet alapján: Számított: m/e 554,3010, Talált: m/e 554,2993. (d) 9-(3-hidroxi-prop-l -oxi)-guanin 1,1 g (1,99 mmól) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)amino]-9-[3- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-prop-l-oxi]-6-metoxi-purin és 1,19 ml 5n sósavoldat 10 ml etanolall készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanollal négyszer ismételt bepárlásnak vetjük alá, majd ezt követően etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 10 ml-ben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz addig adunk tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot, míg az oldódás befejeződik. Az így kapott oldatot ezután szüljük, majd a szűrletet állni hagyjuk az ammónia elpárolgása céljából lezáratlanul. 48 óra elteltével a képződött csapadékot összegyűjtjük, vízzel, majd etnollal mossuk és szárítjuk. így 220 mg (50 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum: Vmax (KBr) 3190, 1720, 1685, 1630, 1605 és 1475 cm'1; *H NMR spektrum: 8h /(CD3)2SO/, 1,80 (2H, kvintett, J=6,3 Hz, CH2CH2CH2), 3,55 (2H, kvartett, J=5,5, 6,3 Hz, CH2OH), 4,32 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2ON), 4,57 (1H, t, J=5,5 Hz, D20 cserélhető, OH), 6,57 (2H, széles s, D20 cserélhető, NH2), 7,91 (1H, s, H-8), 10,63 (1H, széles s, D20 cserélhető, H-l). Elemzési eredmények a CsHiiN503 x 0,4 H20 képlet alapján: számított: C%=41,33 H%=5,13 N%=30,14 talált: C%=41,33 H%=5,20 N%=30,24. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
