199840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantinszármazékok előállítására
1 HU 199840 B 2 A találmány tárgya eljárás a gyógyászatban alkalmazható új xantinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol Rí jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkil-metil-csoport; R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált (1-3 szénatomos alkil)-metil-csoport, (3- 5 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport vagy A általános képletű csoport; R3 és Ra jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil-, metoxi-metil- vagy N,N-(dimetil-karbamoil-oxi)-metil-csoport; R5 metoxicsoportot jelent; és R7 a 2-es vagy 3-as helyzetben kapcsolódik, és metoxicsoportot jelent-, valamint azok 1-4 szénatomos alkil- észtereinek az előállítására. Ha R[ alkil- vagy alkenilcsoportot jelent, akkor ez egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Ha R2 hidroxi-alkil-metil- vagy alkoxi-alkil-metilcsoportot jelent, akkor ezek alkilrésze egyenes vagy elágazó szénláncű lehet. Ha R2 jelentése hidroxi-alkil-metil- vagy alkoxialkil- metil-csoport, akkor e csoportok mono-, divagy poliszubsztituáltak lehetnek; előnyösen monoszubsztituáltak. Előnyös hidroxi-alkil-metil-csoportok a hidroxi-( 1—3 szénatomos alkil)-metil-csoportok, és előnyös alkoxi-alkil-metil-csoportok az (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-3 szénatomos alkil)-metil- csoportok. Ha Rí alkenilcsoportot jelent, akkor e csoport kettős kötése előnyösen legalább két szénatomnyi távolságra van attól a nitrogénatomtól, amelyhez kapcsolódik. Ha Rí jelentése cikloalkil-metil-csoport, akkor ez célszerűen ciklopropil-metil- csoport. Az (I) általános képletű vegyületekben Rí célszerű jelentése metilcsoport. Előnyösek R2, R3, Ra. R5 és R7 alábbi jelentései külön-külön, együttesen vagy jelentéseik bármilyen kombinációjában; 1. R2 előnyös jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-3 szénatomos alkil)-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-3 szénatomos alkil)-metil-csoport, (3- 5 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport; vagy A képletű csoport. Ha R2 jelentése hidroxi-(l-3 szénatomos alkil)-metil-csoport, akkor ez előnyösen 2-(hidroxietil)-csoport. Ha R2 (1-4- szénatomos alkoxi)-(l-3 szénatomos alkil)-metil-csoportot jelent, akkor ez előnyösen 2- (1-2 szénatomos alkoxi)-etil-csoport, például 2-metoxi-etil- csoport. 2. R3 előnyös jelentése hidrogénatom; és Ra előnyösen hidrogénatomot, hidroxi-metil-, metoxi-metil- vagy N,N-(dimetil-karbamoil-oxi)-metilcsoportot, különösen hidroxi-metil- vagy metoxi-metil-csoportot jelent. 3. R5 metoxicsoportot jelent. 4a. R7 előnyösen a 3-as helyzetben kötődik. A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil- vagy ciklopropil-metil-csoport; R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált (1-3 szénatomos alkil)-metíl-csoport,-) vagy valamilyen fentiekben meghatározott képletű csoport:-C(R3)R4 jelentése -CH2-, -CH(CH20H)-, - CH(CH2OCH3)-, -C(CH2OH)2- vagy C(CH20CH3)2- csoport; és R5 és R7 jelentése azonos az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottal.Előnyösek továbbá a fenti vegyületek fizológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észterei. ’’Fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos, fiziológiai szempontból alkalmas észteren” olyan észtert értünk, amely fizilógiai körülmények között hidrolizálhat, és ennek eredményeként olyan sav keletkezik, amely önmagában fiziológiai szempontból elfogadható, azaz a kívánt adagolási szinten nem idéz elő nemkívánt mellékhatásokat. Ilyen észterek például az R2, R3 és R4 csoportokban lévő szabad hidroxilcsoportokból képzett acilszármazékok. Megfelelő észterek például a 2-4 szénatomos mono- és dikarbonsavakkal alkotott észterek, például az (I) általános képletű vegyieteknek olyan észterei, amelyekben R2 acetoxi-etil-csoportot és/vagy R4 acetoxi-metil-csoportot jelent; ilyen vegyületeket az alábbi 12., 13. és 16. példákban írunk le. Azok az (I) általános képletű vegyületek és észtereik, ahol R3 és R4 jelentése különböző, mind S-, mind R-izomer alakban lehetnek. Hasonlóképpen azok az (I) általános képletű vegyületek és észtereik, ahol az Ri és/vagy R2 csoport egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, optikai izomériát mutatnak. A találmány mind a tiszta izomerekre, mind ezek keverékeire, például racemátjaikra és diasztereomer keverékeikre vonatkozik, ha erre nézve más megjegyzést nem teszünk. Ha a találmány szerinti vegyületek izomer alakban vannak - amint ezt a fentiekben megjegyeztük -, akkor ezek az izomerek tiszta formában a szokásos módon állíthatók elő, például úgy, hogy optikailag aktív kiinduló anyagokat alkalmazunk (erre vonatkoznak az alábbi 22-25. példák), vagy az eljárás során kapott keveréket, például a racemátot a tiszta komponensekre választjuk szét. Ami a találmány szerint értelmezett hasznosságot jelenti, azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek és észtereiknek az esetében, ahol a -C(R3)R4 csoport -CH(CH20H)-, - CH(CH2OCH3)- vagy -CH[CH20-C0- N(CH3)2]-képletű csoportot jelent, azok a vegyületek és észtereik előnyösek, ahol a -C(R3)R4- R- konfiguráciűjú, azaz ezek tiszta vagy lényegében tiszta R-izomer alakjai vagy olyan keverékei, például racemátjai, amelyek az R- izomert tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületek egyik különleges csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R|, R2, R5 és R7 jelentése a fentiekben meghatározott, és -C(R3)R4- jelentése (R)- CH(CH2OH)-, (R) -CH(CH20CH3)- vagy (R) - CH[CH20-C0-N(CH3)2], valamint e vegyületek fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észterei. A fentiek szerint meghatározott (1) általános képletű vegyületeket és észtereiket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet- amelyben Rí és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z kilépő csoportot jelent - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyeben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
