199838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [1,2-a] kinolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199838 B 2 ml metilén-klondiban a két fázis közötti csapadékot leszűjük és 3,7 g (75 millimól) nátrium-cianidot és 2,1 g (25 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazű 400 ml vízbe öntjük. Az elegyet visszafolyatás közben 15 óráig forraljuk, majd lehűtjük és leszűrjük. A csapadékot vízzel mossuk, metilén- kloriddal extraháljuk és a kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nitrilt szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Éterből átkristályosítva és megszántva fehér szilárd anyagot kapunk. Op.=221-223 'C. Kiteremlés: 7,0 g átkristályosítás után. d) 2-(4-Klór-fenil)-imidazo[l ,2-a]kinolin-l-acetamid 1 g (22 millimól) fenti nitrilt és 6 g (5 ekvivalens) kálilugot elkeverünk 200 ml etanollal és 50 ml vízzel, és 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és megszárítjuk. Op.=298-300 ”C. Kitermelés: 5,4 g átkristályosítás után. 2. példa 2-(4-Klór-fenil )-N-metil-imidazo[ 1,2-a]kinolin-l - -acetamid a) 2-(4-Klór-fenil)-imidazo[l 2-a]kinolin-l-ecetsav 3.5 g (11 millimól) le) példa szerint előállított nitrilt 100 ml tömény sósavoldat és 20 ml ecetsav elegyébe öntünk. A reakcióelegyet 8 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd ismét 10 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá és visszafolyatás közben tovább forraljuk. Utána szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk és a csapadékot leszűtjük. A csapadékot vízben szuszpendáljuk, híg nátionlugoldattal pH 5-re állítjuk be, leszűrjük, etanollal, acetonnal és éterrel mossuk, majd megszárítjuk. Op.=246-248 *C (bomlás). Kitermelés: 2,55 g átkristályosítás után. b) 2-(4-Klór-fenil)-N-metil-imidazo[l ,2a]-kinolin-1 -acetamid 2.5 g (7,4 millimól) fentebb kapott savat 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,4 g (1,2 g ekvivalens) karbonil-diimidazolt és az elegyet körülbelül 40 "C- on 2 óráig melegítjük. Ezután 30 percen át metil-amint vezetünk az elegybe és a keverést 15 percig folytatjuk Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot felvesszük vízben és metilénkloridban, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk és éterből kristályosítjuk. Op.=289-292 ‘C (bomlás). Kitermelés: 1,9 g átkristályosítás után. 3. példa 2-(4-Klór-fenil)-Nfl-dimetil-imidazo[ 12-a Jkinolin-1- acetamid 3,35 g (0,01 mól) ld) példa szerint kapott ve- 5 gyületet 200 m tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk 1,05 g (22 millimól) nátrium-hidridet (50% olajos diszperzió), 0,1 ml dimetil-formamidot, majd gyorsan 1,9 ml (3 ekvivalens) jód- metánt. Argongáz alatt 15 percig környezeti hőmérsékleten 10 keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot felvesszük vízben és metilén-kloridban, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk. Op.=190-191,5 “C. Kitermelés: 1,8 g. 15 4. példa 2-(4-Klór-fenil )-N Jé-tetrametilén - -Imidazol 12 -a]kinolin-l -acetamid 2,5 g (7,4 millimól) 2a) példa szerint előállított 20 savat 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,4 g (1,2 ekviavalens) karbonil-diimidazolt és az elegyet körülbelül 40 "C-on 2 óráig melegítjük. Utána hozzáadunk 0,63 g (1,2 ekvivalens) pirrolidint és környezeti hőmérsékleten 25 15 óriáig keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot felvesszük vízben és metilén-kloridban, a suerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk és éterből kristályosítjuk. Op.=217-218 ’C. Kiterme- 30 lés: 1,38 g. 5. példa 1 -[2-Oxo-2-(4-metil-piperidin-l -il)-etil]-2-(4-klór-fenil)- imidazo[lm2-a]kinolin-metánszidfonát elöállí- 35 tása A szabad bázist a 2-(4-klór-fenil)-imidazo-[l,2-a]kinolin-l- ecetsav és 4-metil-piperidin felhasználásával a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő. Az addiciós só előállításához 1,62 g (0,039 mól) 40 szabad bázist 10 ml diklórmetánban olduk, ezen oldathoz hozzáadjuk 0,38 g (0,0039 mól) metán-szulfonsav 1 ml diklór-metánnal elkészített oldatát és az elegyet kevertetjük. A só kb. 1 óra múlva csapódik ki. Ezt szűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban 45 szárítjuk. 1,8 g metánszulfonátot kapunk; op.=162-165 ‘C. Az alábbi táblázat a találmány szerinti vegyületek szerkezetét és fizikai tulajdonságait mutatja. Táblázat I általános képlet Vegyület Y X RÍ R2 Bázis/só (x) OpCC) 1. (l.pd) H 4-C1 H H 00 289-300 2. (2. pd) H 4-C1 H-CH3 00 289-292 3. (3. pd) H 4-C1-ch3-ch3 00 190-191,5 4. (4. pd) H 4-C1-(CH2)4-00 217-218 . 5. H 4-C1-(CH2 )5-00 163-164 6. H 4-C1 a képlet 15 162-165 7. H 4-C1 b képlet 00 188-190 8. H-4C1-(CH2)2-0-(CH2)2-00 228-232 9. H 4-C1 H-C2H5 00 268-270 3
