199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 Parenterális kompozíciók esetén a hordozóanyag rendszerint steril víz, legalábbis túlnyomó részben, bár más komponensek, így például oldódást elősegíti anyagok is felhasználásra kerülnek. Az injektálható oldatokat például úgy állíthatjuk elő, hogy hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy ezek elegyét használjuk. Az injektálható szuszpenziókat előállíthatjuk megfelelő mennyiségű folyékony hordozóanyagot és szuszpendálószert használva, többek között. A szabad bázisos formához képest megnövelt vízoldékonyságukra tekintettel az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói kézenfekvő módon előnyösebbek vizes kompozíciók előállításánál. Különösen előnyös a fentiekben ismertetett gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában előállítani a beadás egyszerűsítése és a dózis azonos voltának biztosítása céljából. A dózisegység tehát a leírásban olyan fizikailag diszkrét egységre utal, amely előre meghatározott mennyiségű, a kívánt gyógyhatást biztosító hatóanyagot tartalmaz megfelelő hordozóés/vagy segédanyagokkal együtt. Ilyen dózisegységekre példaképpen a tablettákat (beleértve a bevonatokat is), kapszulákat, pilulákat, porcsomagokat, ostyákat, injektálható oldatokat, irtjektálható szuszpenziókat, teás- vagy evőkanállal beadandó készítményeket, illetve ezek többszörösen csomagolt kombinációit értjük. A következőkben néhány jellegzetes, állatok, illetve az ember szisztémikus kezelésére alkalmas dózisegység formájában hasznosított gyógyászati készítmény előállítására adunk példát. A pédlákban említett hatóanyag bármely (I) általános képletű vegyület, ennek valamelyik sztereokémiailag lehetséges izomer formája vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója lehet. 62. példa - Orális csepp 500 g hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxipropionsav és 1,5 liter poli(etilén-glikol) elegyében 60-80 “C-on, majd a kapott oldatot 30-40 “C-ra hűtjük, 35 liter poli(etilén-glikol)-t adunk hozzá és a kapott elegyet alaposan összekeveijük. Az elegyhez ezután hozzáadjuk 1750 g szacharin-nátriumsó 2,5 liter tisztított vízzel készült oldatát, majd keverés közben 2,5 liter kakaóízt adagolunk, illetve poli(etilén-glikol)-lal beállítjuk az 50 literes végtérfögatot. így olyan, orális cseppenként adagolható oldatot kapunk, amely milliliterenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük. 63. példa - Orális oldat 4 liter forrásban tartott, tisztított vízben feloldunk 9 g 4- hidroxi-benzoesav-metilésztert és 1 g 4-hidroxi-benzoesav- propilésztert. Az így kapott oldatból 3 literben először feloldunk 10 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavat, majd ezután 20 g hatóanyagot. Ezt a 3 litert ezután elegyítjük a félretett 1 literrel, majd az egészhez 12 liter 1,2,3-propán-triolt és 3 liter 70 %-os szorbit-oldatot adunk. 0,5 liter vízben feloldunk 40 g szacharin-nátriumsót, majd a kapott oldathoz 2 ml málnaesszenciát és 2 ml egresesszenciát adunk. Az így kapott oldatot az előzőekben ismertetett módon előállított elegyhez hozzáadjuk, majd vízzel beállítjuk a 20 literes végtérfogatot. így olyan orális oldatot kapunk, amely teáskanalanként (5 ml) 20 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot alkalmas tárolóledényekbe töltjük. 64. pédla - Kapszulák 20 g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilíciumdioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot intenzív keverés közben homogenizálunk, majd a kapott keveréket 1000 kemény zselatinkapszulákba töltjük, 20-20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapva. 65. példa - Filmbevonatos tabletták A tabletta előállítása 100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan összekeverünk, majd ezután megnedvesítünk 5 g nátrium-didecil- szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) mintegy 200 ml vízzel készült oldatával. A kapott nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat adagolunk, majd az így kapott keveréket alaposan homogenizáljuk és tablettákká sajtoljuk, tízezer olyan tablettát kapva, amelyek 10-10 mg hatóanyagot tartlamznak. Bevonás 10 mg metil-cellulóz 75 ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz 150 ml diklór-etánnal készült oldatát, majd 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 g poli(etilén-glikol)-t megolvasztunk, majd 75 ml diklór- metánban feloldunk. Az ekkor kapott oldatot az előbb kapót oldathoz hozzáadjuk, majd az így kapott elegyhez 2,5 g magnézium- oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenziót (Opaspray K-1-2109) adunk. Az egészet végül homogenizáljuk. A tablettamagokat az így kapott keverékkel bevonóberendezésben bevonjuk. 66. példa - Injektálható oldat 0,5 liter, forrásban tartott és injektálásra alkalmas vízben feloldunk 1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 0,2 g 4- hidroxi-benzoesav-poliésztert, majd az így kapott oldatot közel 50 “C-ra lehűtjük és keverés közben hozzáadunk 4 g tejsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot. A kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd térfogatát 1 literre beállítjuk injektálásra alkalmas vízzel, milliliterenként 4 mg hatóanyagot tartalmazó injektálható oldatot kapva. Az oldatot az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve XVII. kötetének 811. oldalán ismertetett módon szűréssel sterilizáljuk, majd steril tárolóedényekbe töltjük. 67. példa - Kúpok 3 g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsav 25 ml 400-as molekulasúlyú poli(etilén-glikol)-lal készült oldatában. 12 g felületaktív anyagot és 300 g-hoz szükséges mennyiségű trigliceridet összeömlesztünk, majd az így kapott elegyet alaposan összekeverjük az előző oldattal. Az ekkor kapott elegyet öntőformákba töltjük 37-38 “C-on, 100 darab olyan kúpot kapva, amelyek 30-30 mg hatóanyagot tartalmaznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
