199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 megrész 67 %-os ecetsavas hidrogén- bromid-oldat keverékét keverés közben forrásig melegítjük, majd a keverést a forrás hőmérsékletén 1 éjszakán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a szilárd maradékot 2- propanolban eldörzsöljük. A kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 24 tömegrész (100 %) mennyiségben a 215 °C olvadáspontú 7-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-8-metil-2H,6H- pirimido[2,1-b] [1,3]tiazin-6-on-monohidrobromidot ( 168. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon állítható el<5 a 237,2 °C olvadáspontú 6-(2-bróm- etil)-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on- monohidrobromid (169. köztitermék) is. 29. példa Keverés közben 27 tömegrész 2-[(etoxi-karbonil)metil-amino]- benzoesav-etilészter, 16 tömegrész 2- amino-etanol és 90 tömegrész dimetil-benzol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és a kicsapódott terméket kiszűrjük, majd 2-propanolból kristályosítjuk. így 4,5 tömegrész (20 %) mennyiségben 3-(2-hidroxi-etil)-lmetil-2,4(lH,3H>- kinazolin-diont (170. köztitermék) kapunk. Keverés közben 4,5 tömegrész 170. köztitermék , 8 tömegrész tionil-klorid és 75 tömegrész triklórmetán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd bepároljuk. így maradékként 4,5 tömegrész (95 %) mennyiségben 3-(2-klór-etil)-lmetil-2,4(lH,3H)-kinazolin-diont (171. köztitermék) kapunk. 30. példa Keverés közben 50 tömegrész 2-tiazol-amin, 76 tömegrész 3-acetil- 4,5-dihidro-2(3H)-furanon, 1,2-tömegrész koncentrált sósavoldat és 270 tömegrész metil-benzol elegyét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadunk 340 tömegrész foszforil-kloridot 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet ezután lassan 100-110 °C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot tört jég és ammónium-hidroxidoldat elegyébe öntjük. Az így kapott elegyet ezután triklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálólszert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 36 tömegrész mennyiségben 6-(2-klór-etil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2- a]-pirimidin- 5-ont (172. köztitermék) kapunk. 31. példa Keverés közben 4,76 tömegrész 6-klór-N4-metil-4,5-piridin- diamin, 26,6 tömegrész 1,1,1-trietoxi-etán és 30 tömegrész ecetsavanhidrid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot hexán és metil-benzol elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 5,3 tömegrész (96,3 %) mennyiségben 6-klór-8,9-dimetil-9H-purint (173. köztitermék) kapunk. 32. példa 180 “C-on 4,76 tömegrész 6-klór-N4-metil-4,5-pirimidin- diamin és 72 tömegrész karbamid keverékét 1 órán át keverjük, majd elhűtjük és a maradékot vízben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 3,3 tömegrész (60 %) mennyiségben 6- klór-8-hidroxi-9-metil-9H-purint (174. köztitermék) kapunk. 33. példa Normál nyomáson és szobahőmérsékleten 9,5 tömegrész 3-(2-klór- etil)-2,6-dimetil-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-4-on, 160 tömegrész metanol és 40 tömegrész, hidrogén-klorid gázzal telített 2- propanol elegyét 2 tömegrész 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort Hyflo márkanevű szűrőanyagon kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 9,5 tömegrész (86 %) mennyiségben 3-(2-klór-etil)-6,7,8,9- tetrahidro-2,6-dimetil-4H-pirido[l ,2a]pirimidin-4-on- monohidrokloridot (175. köztitermék) kapunk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: 3-(2-klór-etil-6,7,8,9-tetrahidro-2,6,8-trimetil-4H- pirido[l,2- a]pirimidin-4-on-monohidrokloridot (176. köztitermék) és 3-(2-klór-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2,7-dimetil-4H- pirido[l,2-a]pirimidin-4-on-monohidroklorid (177. köztitermék). B. A végtermékek előállítása 34. példa 70 °C-on 5,52 tömegrész 6-(2-bróm-etil)-3,7-dimetil-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-on-monohidrobromid, 7,3 tömegrész l-[(4-fluor- fenil)-metil]-2-amino-N-(piperidinil)-l H-benzimidazol- dihidrobromid, 6,4 tömegrész kálium-karbonát és 135 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet triklór metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként triklórmetán és metanol 94:6 térfogatarányú ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetontrilből kristályosítva 5 tömegrész (62,8 %) mennyiségben a 141,0 °C olvadáspontú 6-[2-[4- [[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimidazol- 2-il]-amino]-1 -piperidinil]-etil]-3,7-dimetil-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ont (1. célvegyület) kapjuk. Pontosan az előzőekben ismertetett módon eljárva és ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva a következő (LIX) általános képletű célvegyületek állíthatók elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
