199831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás buspiron-hidroklorid P 203 polimorf kristályos forma előállítására
1 HU 199831 B 2 Lényegében a találmány szerinti eljárásban a buspiron-hidroklorid P203 polimorf formájának előállítására bármely termikus eljárás felhasználható, amely a polimorf termodinamikailag kontrollált kialakulását eredményezi az átalakulási hőmérséklet feletti hőmérsékleten. A hőmérséklet és a konverzió fajtájának kiválasztása befolyásolja a konverzió sebességét. Ezeket az eljárásokat még az alábbiakban leírt példákkal is kiegészítjük. A gyógyszerészeti hatóanyagok gyártására szigorú előírásokat kell megtartani. A Jó gyártási gyakorlat” előírásait kormányzati szervek dolgozták ki és ellenőrzik, mint például az Amerikai Egyesült Államokban a FDA és ezek minden tiszta hatóanyagra és minden egyes gyártott chargera szigorú jellemzőket írnak elő, amelyeket ki kell elégíteni. A buspiron-hidroklorid esetében a korábbi szakirodalmi kristályosítási eljárások, amelyek kinetikusán kontrolláltak, a két polimorf forma keverékének keletkezését eredményezik, és ennél fogva további gyártási költséget és időt igényelnek, mivel P203-at kell előállítani a NDA előírásainak megfelelően. Ezen túlmenően a P203 chargeok a tömegbeni tárolás során részben átalakulnak, és így az ilyen chargeok nem alkalmazhatók a továbbiakban a végső gyógyszerészeti formált termék előállításában. Nem csak az ilyen átalakult chargeok újrafeldolgozása költséges, hanem az is gyakran előfordulhat, hogy az átalakulás miatt a szokásos gyártási folyamatot is le kell állítani tiszta hatóanyag-hiány miatt. Ezek a késedelmek és költségek kiküszöbölhetők a tanulmány szerinti eljárással. A buspiron gyógyszerészeti termékek előállítási eljárását az idézett szakirodalomban részben már megadtuk. Elsősorban a 3,717,643 számú és a 4,182,763 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban írták le buspiron-hidroklorid és analógjai gyógyszerészeti alkalmazását. A találmány szerinti eljárást a polimorf módosulatok előállítására és egymásba alakítására az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Valamennyi hőmérséklet-értéket - amennyiben nem jelöljük - °C-ban adjuk meg. A megadott elemanalízis-adatokon kívül a polimorf termékek spektruma is megfelelt a jelzett buspiron-hidroklorid szerkezetnek. 1. példa 8-[4-(4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil)-butil]-8- azaspiro(4J)dekán-7,9-dion-hidroklorid(buspiron-HCl) PI88 polimorf konverziója P203 polimorffá xilolban 50 ml visszafolyatás mellett forralt (138 - 139 °C) xilolhoz 10 g (0.024 mól) buspiron-HCl alacsonyabb olvadáspontú Pl88 polimorfot adunk. Az eljárásban a Pl88 és P203 polimorfok keveréke is alkalmazható ebben és a továbbiakban leírt eljárásokban. A szuszpenziót 17 óráig 138 °C-on keverjük, majd hagyjuk 25 °C-ra hűlni (lásd az 1. megjegyzést). A kristályos szilárd anyagot leszűrjük, és vákuumban megszárítjuk. 7,5 g terméket kapunk, o.p.: 199 - 200 °C (nem korrigált) Elemanalízis a C12H31N5O2-HCI képlet alapján: számított: C: 59,77; H: 7,65; N: 16,60; Cl: 8,40; mért: C: 59,56; H: 7.39; N: 16,56; Cl: 8,09. Az IR(KBr) és NMR(CDCb) spektrumok megfelelnek a várt szerkezetnek. DSC (differenciál scanning kalorimetric): 10,68 mg minta, 10 fok/perc, 202,89 ”C. 1. megjegyzés: Ebben a példában és a többi példában is a buspiron-hidroklorid igen kismértékű oldhatósága az alkalmazott oldószerben azt eredményezi, hogy a 95 “C-os átalakulási hőmérséklet felett is lényegében a teljes kiizolálható anyagmennyiség kikristályosodik a folyékony közegből. Ez lehetővé teszi, hogy a terméket sokkal kényelmesebb körülmények között szobahőmérsékleten izoláljuk elhanyagolható mennyiségű Pl88 szennyezéssel. 2. példa Buspiron-HCl Pl 88 átalakítása P203-polimorffá xiloUciklohexanon elegyben 5 g (0,0118 mól) buspiron Pl88 polimorf 25 ml xilolban készült szuszpenzióját nitrogén atmoszférában 138 °C-ra melegítjük. A szuszpenzióhoz 15 ml ciklohexanont adunk és tiszta oldatot kapunk. A fűtést megszüntetjük és az oldatot hagyjuk lehűlni. 120 °C-on az oldat opálossá válik, és 115 ”C-on kristályosodás történik. Az elegyet 24,5 ”C-ra hűtjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, vízmentes éterrel mossuk és 50 'C-on vákuumban szárítjuk. 3,6 g magas olvadáspontú P203 polimorfot kapunk, o.p.: 201 - 202 “C Elemanalízis a C21H31N5O2.HCI képlet alapján: számított: C: 59,77; H: 7,65; N: 16,6; Cl: 8,40; mért: C: 59,42; H: 7,39; N: 16,48; Cl: 8,34. Az IR(KBr) és NMR(CDCb) spektrumok megfelelnek a várt szerkezetnek. DSC.: 1,45 mg minta, 10 fok/perc, 201,3 “C. 3. példa Buspiron-HCl P188 átalakítása P203 polimorffá ciklohexanontxilol oldószerelegyben 250 ml-es háromnyakú, visszacsepegő hűtővel, hőmérővel, mágneses keverővei és nitrogén bevezetővel ellátott lombikba 50 ml ciklohexanont mérünk. Az oldószert 155 ’C-ra melegítjük és 5 g (0,0118 mól) buspiron-HCl alacsony olvadáspontú P188 polimorfot adunk hozzá, amely azonnal feloldódik. Nitrogéngázt vezetünk az oldatba az eljárás során. Az oldathoz 125 ml xilolt adunk és a tiszta oldatot keverés közben hagyjuk lassan 155 ”C-ról lehűlni. Amikor a hőmérséklet 100 °C-ra csökken, kristályosodás történik. A szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és a fehér szilárd anyagot leszűrjük, vízmentes éterrel mossuk és 50 °C-on vákuumkemencében szárítjuk. 4 g P203 polimorfot kapunk. o.p.: 202 - 204 °C Elemanalízis a C21H31N5O2.HCI képlet alapján: számított: C: 59,77; H: 7,65; N: 16.60; Cl: 8,40; mért: C: 59,85; H: 7,55; N: 16,63; Cl: 8,29. Az IR(KBr) és NMRfCDCb) spektrumok megfelelnek a várt szerkezetnek. DSC.: 1,62 mg minta, 10 fok/perc, 202,1 °C. 4. példa Buspiron HCI-PI88 átalakítása P203 polimorffá nonán/ciklohexanon oldószerele gyben 5 g (0,0118 mól) buspiron HCl P188 polimorf 25 ml nonánban készült szuszpenzióját nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk. A szusz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
