199830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidin-karboxamidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199830 B 2 kapott mutatót tekintjük az emlékzetjavító hatás mutatójának. A %-ban kifejezett javulási mutatót hatóanyagonként az alábbi egyenlettel számítjuk ki: Javulási%]= (T-I)/(C-I) x 100, ahol C - a kis fülkébe való belépést megelőző lappangási idő azt ellenőrző csoport állatainál; I - a kis fülkébe való belépést megelőző lappangási idő az emlékezetvesztést szenvedő állatok csoportjánál; és T - a kis fülkébe való belépést megelőző lappangási idő a kezelt állatok csoportjánál. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja. 2. táblázat Vegyület (példa száma) Adag (mg/kg, P.O.) Javulás (%) 1 5 23,1 10 47,6 2 10 11,7 100 26,8 300 19,6 6 10 8,0 30 13,7 100 26,5 7 1 23,0 10 28,1 Piracetam 250 22,0 500 14,0 Aniracetam 30 0 60 0 100 21,0 2. teszt példa A nátrium-nitrit gerjesztette magatartási zavar kezelésénél elérhető hatékonyság vizsgálata az un. „feszített kötél” módszerrel. A vizsgálatot Gary E. Gibson módszerével végezzük [lásd Pharmacology, Biochemistry & Behaviour, 18 (1983), 909-916]. Kísérleti állatként 20-25 g testtömegű, ddy fajtájú hím egereket alkalmazunk, egy csoportban 6-6 állatot vizsgálunk. Először az ellenőrző csoport - nem kezelendő - állatait vetjük alá a ’’feszített kötél” tesztnek a következőképpen. A mintegy 2 mm átmérőjű és 60 cm hosszú kötelet a pályán 40 cm magasságban elrendezett pólusok között feszítjük ki.Az állatot mellső végtagjaival a kötél közepéhez erősítjük és megmérjük azt az időtartamot, amely alatt az állat az egyik, illetve másik pólushoz ér. Az időtartamot egy percen belülre korlátozzuk. Az állat haladás közbeni magatartását figyeljük és az idézett cikkben definiált mutató szerint minősítjük. Ezután intraperitoneálisan beadunk testtömegre számított 150 mg/kg nátrium-nitritet a kísérleti állatoknak, és 30 perc múlva alávetjük azokat a feszített kötél tesztnek. Ismeretes, hogy nátrium-nitrit beadásával az állatban előidézünk anémiás hipoxiát (a szövetek oxigénszegénysége a vér csökkent oxigéntelítettsége miatt) és az acetil-kolin szintetizáló-képesség csökkneését, miáltal a feszített kötél tesztben kapott mutató értéke csökken. Az egyes (I) általános képletű hatóanyagmintákkal (illetve az ismert nootropikus ellenőrző szerrel) kezelendő állatoknak a készítményt orálisan adjuk be a nátrium-nitrit beadásától eltelt harminc perc után, hogy javítsuk a csökkent acetil-kolin szintetizáló-képességet és lehetőleg a megzavart agyműködést is. További harminc perc után ismét alávetjük az állatokat a ’’feszített kötél” tesztnek. A vizsgált hatóanyagok mindegyikének beadás után megfigyelhető volt a mutató növekedése. A %-os javulást a következő egyenlettel számítjuk: Javulás[%]= (T-I)/(C-I) x 100, ahol C - az ellenőrző csoportnál kapott mutatók átlaga; I - a nátrium-nitrittől szenvedő nem kezelt állatoknál kapott mutatók csoportonkénti átlaga; és T - a kezelt állatoknál kapott mutatók csoportonkénti átlaga. Az eredményeket a 3. táblázat mutatja. Látható, hogy az (I) általános képletű új vegyületek jól használhatók a megzavart agyműködést javító hatóanyagként. 3. táblázat Vegyület (pld. sz.) Adag (mg/kg, P.O.) Javulás (%) 1 6,25 20,5 12,5 36,7 25 24,6 50' 20,5 100 64,3 200 60,5 2 0,02 15,5 1,0 59,0 25 0 50 26,8 6 10 28,7 30 20,4 100 33,3 7 3 52,7 10 23,6 30 5,5 Piracetam 30 14,9 100 29,9 300 38,8 Aniracetam 30 51,0 100 7,8 300 0 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás gyógyászatilag hatásos új 4-piperidin- karboxamidszármazékok előállítására, amelyek (I) általános képletében R* 1 és R2 jelentése vagy egyaránt hidrogénatom vagy együttesen spirociklopentán, illetve spirociklohexán csoportot alkotnak; R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-( 1—4 szénatomos)alkilcsoport vagy indolil-(l—4) szénatomosjalkilcsoport; n jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám, azzal jellemezve, hogy a) azon (I) általános képletű vegyületek előállításánál, amelyekben n értéke 1, egy (II) általános képletű karbonsavat - ahol R1 és R2 jelentése a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
