199830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidin-karboxamidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199830 B 2 A találmány tárgya eljárás új 4-piperidin-karboxamidszármazékok előállítására, amely vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók az agyműködés zavarainak kezelésében. Emlékezetvesztést különböző okok idézhetik elő, pl. a többirányú szövetelhalás okozta butulás, az aggkori, illetve koravén butulás (Alzheimer-szindróma), az agyi sérülés, illetve agyvérzés utóhatásai, stb. Ilyen panaszok kezelésére különböző szereket fejlesztettek ki, pél. agyértágítókat, az agyi metabolizmust javító szereket, nootropikus szereket, stb., de kielégítő javulás ezen szerek egyikével sem érhető el. Kiterjedt kutatásokkal kerestünk a megzavart agyműködést kielégítő mértékben javító új vegyületeket és azt találtuk, hogy az agyműködés zavarait az ismertekhez képest jobban gyógyítják az olyan új 4-piperidin-karboxamid származékok, amelyek 1 -helyzetű oldalláncát N-[(2-oxo-l-pirrolidinil)-acetil]-peptidek alkotják. A találmány szerint előállítható, agyműködési zavarok ellen hatékony új 4-piridin-karboxamidszármazékok (I) általános képletében R1 és R2 jelentése vagy egyaránt hidrogénatom vagy R1 és R2 együtt spirociklopentán vagy spirociklohexán csoportot alkotnak; R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-(1^1 szénatomosjalkilcsoport vagy indolil-( 1—4 szénatomosjalkilcsoport; és n jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám. A találmány tárgya továbbá eljárás az agyműködési zavarok kezelésére alkalmas olyan új gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű 4-piperidin-karboxamidszármazékot tartalmaznak. A találmány szerint előállítható új 4-piridin- karboxamidszármazékok (I) általános képletben tehát R1 és R2 jelentése vagy egyaránt hidrogénatom vagy együtt alkotnak spirociklopentán vagy spirociklohexán csoportot. R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, így pl. metil-, etil-, propil- és butilcsoport, fenil-( 1—4 szénatomosjalkilcsoport vagy indolil-f 1—4 szénatomos)alkilcsoport. Előnyösen R3 jelentése hirogénatom, metil-. izopropil-, benzil- vagy indol-3- il-metilcsoport. Amikor R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az R- csoporttal kapcsolódó szénatom aszimmetriás: előnyösen a vegyület (L) konfigurációjú. n jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösként említhetők az (1), (2), (3), illetve (4) képletű 4-piperidin- karboxamidszármazékok. Az (I) általános képletű új vegyületek bármely alkalmas ismert módszerrel előállíthatok, pl. a következő módszerek valamelyikével. a) eljárás: n=l. A célterméket úgy állítjuk elő. hogy megfelelő (II) általános képletű karbonsavat - R1 és R2 jelentése a már megadott - aminezzük a megfelelő (III) általános képletű amimegyülettel - R3 jelentése a már megadott - peptid kondenzációs reagens jelenlétében. Úgy is előállíthatjuk a célterméket, hogy a (II) általános képletű karbonsavat annak reakcióképesebb származékás á konvertáljuk, s ezt követően aminezzük a (III) általános képletű aminszármazékkal. b) eljárás: n=l vagy 2. A célterméket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű karbonsavat - R1, R2 és R3 jelentése a már megadott - aminezzük 4-piperidinkarboxamiddal vagy a megfelelő (III) általános képletű vegyülettel peptid kondentzációs reagens jelenlétében. Ügy is eljárhatunk, hogy a (IV) általános képletű karbonsavat annak reakcióképesebb származékává konvertáljuk, s ezt követően aminezzük 4-piperidinkarboxamiddal vagy a megfelelő (III) általános képletű aminszármazékkal. A szokásos peptid szintézisben használt bármelyik hagyományos peptid kondenzációs reagens alkalmazható a találmány szerinti eljárásban, előnyösen alkalmazható diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol vagy l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2- dihidrokinolin. A reakcióképesebb karbonsavszármazékok közül említhetők a karbonsav-monoalkilészteres vegyes karbonsavanhidridek, pél. A-CO-O-CO-O-CH2CH (CH3)2, a karbonsav-azidok (A- CO-N3), a p-nitrofenilészterek, [A-CO-O-(p-fenilén)- NO2] vagy a pentaklór-fenilészterek [A-C0-0(2,3,5,6- tetraklór-p-fenilén)-Cl], amely képletekben A jelentése (5) képletű csoport. Az aminezést általában megfelelő oldószerben és atmoszférikus nyomáson foganatosítjuk. Az aminező lépésben a hőmérséklet függ az alkalmazott peptid kondenzációs reagenstől, illetve reakcióképesebb karbonsavszármazéktól; tartománya általában -30 °C - +150 °C. A céltermék előállítása során kiindulási anyagként használt (II) általános képletű karbonsav ismert vegyület, míg a (III) általános képletű megfelelő aminvegyület, illetve a (IV) általános képletű megfelelő karbonsav ismert módszerek bármelyikével előállítható, pél. az alább ismertetendő a kiindulási anyagok előállítását szemléltető konkrét példákban (R- l„ R-2. példák) leírt módon. A találmány szerint előállítható új (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatékony és értékes vegyületek; különösen jelentős a hatékonyságuk az áramütés okozta amnézia és a nátrium-nitrit beadásának következményeként fellépő magatartási zavarok kezelésében, megelőzésében. Az (I) általános képletű új vegyületekkel kezelhetők a különböző okokból fellépő emlékezetvesztések, pl. a többirányú szövetelhalás okozta demencia, az öregkori demencia. a koravén demencia (Alzheimer-szindróma). stb.. továbbá az agyi sérülések és az agyvérzés utóhatásai, stb. Az (I) általános képletű új vegyületek gyógyászati hatékonysága nagyobb, mint az un. nootropikus szereké, amelyien a Piracetam és az Aniracetam, amit jól szemléltetnek a továbbiakban ismertetendő teszt példák. Az ilyen kezeléshez a találmány szerint előállítható új (I) általános képletű vegyület önmagában is alkalmazható, de előnyösen azt elegyítjük gyógyászatilag elfogadható hordozóval; a találmány szerint előállítható gyógyászati készítmény tehát legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz hatóanyagként és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót és kívánt esetben egy vagy több ilyen célra szokásosan alkalmazott további adalékot. Az adott esetben alkalmazott (l) általános képletű vegyület kikészítése történhet bármilyen hagyományos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
