199829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-piridinszármazékok és savaddíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199829 B 2 2. teszt példa A nátrium-nitrit gerjesztette magatartási zavar kezelésénél elérhető hatékonyság vizsgálata az ún. „feszített kötél” módszerrel. A vizsgálatot Gary E. Gibson módszerével végezzük [lásd Pharmacology, Biochemistry & Behaviour, 18 (1983), 909-916]. Kísérleti állatként 20-25 g testtömegű, ddy fajtájú hím egereket alkalmazunk, egy csoportban 6-6 állatot vizsgálunk. Először az ellenőrző csoport - nem kezelendő - állatait vetjük alá a „feszített kötél” tesztnek a következőképpen. A mintegy 2 mm átmérőjű és 60 cm hosszú kötelet a pályán kb. 40 cm magasságban elrendezett pólusok között feszítjük ki. Az állatot mellső végtagjaival a kötél közepéhez erősítjük, és megmérjük azt az időtartamot, amely alatt az állat az egyik, illetve másik pólushoz ér. Az időtartamot egy percen belülre korlátozzuk. Az állat haladás közbeni magatartását figyeljük, és az idézett cikkben definiált mutató szerint minősítjük. Ezután intraperitoneálisan beadunk testtömegre számított 150 mg/kg nátrium-nitritet a kísérleti állatoknak, és 30 perc múlva alávetjük azokat a feszített kötél tesztnek. Ismeretes, hogy nátrium-nitrit beadásával az állatban előidézünk anémiás hipoxiát (a szövetek oxigénszegénysége a vér csökkent oxigéntelítettsége miatt), és az acetil-kolin szintetizáló- képesség csökkenését, miáltal a feszített kötél tesztben kepott mutató értéke csökken. Az egyes (I) általános képletű hatóanyagmintákkal (illetve az ismert nootropikus ellenőrző szerrel) kezelendő állatoknak a készítményt orálisan adjuk be a nátrium-nitrit beadásától eltelt harminc perc után, hogy javítsuk a csökkent acetil-kolin szintetizáló-képességet, és lehetőleg a megzavart agyműködést is. További harminc perc után ismét alávetjük az állatokat a feszített kötél tesztnek. A vizsgált hatóanyagok mindegyikének beadása után megfigyelhető volt a mutató növekedése. A %-os javulást a következő egyenlettel számítjuk: Javulás [%] = (T-I)/(C-I) x 100, ahol C - az ellenőrző csoportnál kapott mutatók átlaga; I - a nátrium-nitrittől szenvedő, nem kezelt állatoknál kapott mutatók csoportonkénti átlaga; és T - a kezelt állatoknál kapott mutatók csoportonkénti átlaga. Az eredményeket a 4. táblázat mutatja. Látható, hogy a találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek jól használhatók a megzavart agyműködést javító hatóanyagként. 4. táblázat Vegyület Javulás Adag (Példa száma) (%) (mg/kg P.O.) 46 10 1 38 30 20 100 56 3 2 45 10 14 30 34 10 5 55 30 Vegyület (Példa száma) Javulás (%) Adag (mg/kg P.O.) 27 100 56 10 6 36 30 0 100 32 10 8 61 30 55 100 21 10 9 7 30 22 100 15 30 Piracetam 30 100 39 300 51 30 niracetam 8 100 0 300 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás gyógyászatilag hatásos új, 4-amino-piridinszármazékok, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek (I) általános képletében A és B jelentése egymástól függetlenül (11), (12), (13) vagy (14) képletű csoport; és n jelentése 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy a) azon (I) általános képletű vegyületek előállításánál, amelyekben n jelentése 0, (2-oxo-l-pirrolidinil)ecetsavat aminezünk egy (II) általános képletű aminvegyülettel, amelyben A jelentése a tárgyi körben megadott, peptidkondenzációs reagens jelenlétében, vagy (2-oxo-l-pirrolidinil)-ecetsavat annak valamely reakcióképes származékává konvertáljuk, és ezt a származékot reagáltatjuk egy (II) általános képletű aminvegyülettel; vagy b) egy (III) általános képletű karbonsavat, amelyben A jelentése a tárgyi körben megadott, aminezünk egy (IV) általános képletű aminvegyülettel, amelyben B és n jelentése a tárgyi körben megadott, peptidkondenzációs reagens jelenlétében, vagy egy (III) általános képletű karbonsavat, amelyben A jelentése a tárgyi körben megadott, annak valamely reakcióképes származékává konvertáljuk, és ezt a származékot reagáltatjuk egy (IV) általános képletű aminvegyülettel; majd kívánt esetben a kapott 4-amino-piridinszármazékot egy szervetlen savval, mint például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, vagy szerves savval, mint például metánszulfonsavval, p- toluolszulfonsavval, benzolszulfonsavval, ecetsavval, glikolsavval, glükonsavval, maleinsavval, fumársavval, oxálsavval, aszkorbinsavval, citromsavval, szalicilsavval, nikotinsavval vagy borkősavval reagáltatjuk. 2. Eljárás új gyógyászati készítmények előállítására, amelyekkel megjavítható a megzavart agyműködés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
