199827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-pirrolil)-piridin-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199827 B 2 8 g l-(N-metil-N-(4-piridinil)-amino)-pirrol-2-karbaldehid 100 ml 2-propanollal készült oldatához 3 g mennyiségben por alakú nátrium-bór-hidridet adunk, majd szobahőmérsékleten végzett 2 órás keverést követően a reakcióelegyhez keverés közben 500 ml vizet adunk. Az így kapott vizes elegyet etil-acetát és dietil- éter elegyével extraháljuk. A kapott szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 7,6 g olajat HPLC segítségével (szilikagélen 5 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal) tisztítjuk, amikor 6,2 g mennyiségben 145—148 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ennek 4 g-nyi részét 2-propanol és petrol-éter elegyéből átkristályosítva 2,3 g mennyiségben 150-151 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C11H13N3O képlet alapján: számított: 065,00%, H=6,45%, N=20,68%; talált: 064,92%, H=6,51%, N=20,73%. 33. példa N-(2-meto.xi-metil-lH-pirroI-l-il)-N-metil-4--piridin-amin-o.xalát Keverés közben 0,8 g nátrium-hidrid 5 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 3,5 g l-((N-metil-N-(4- piridinil)amino)-lH-pirrol-2- metanol 20 ml dimtil-formamiddal készült oldatát, majd az anionképződés befejeződése után a reakcióelegyet jéggel lehűtjük és lassan hozzáadjuk 2,5 g dimetil-szulfát 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Egy óra elteltével a reakcióelegyhez keverés közben jeges vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízments magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 6 g olajat flash-kromatografálással tisztítjuk (szilikagélen 5 térfogat% metanolt tartalmazó etil- acetáttal) amikor 3,2 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt az olajat ezután Kugelrohr-berendezésben desztilláljuk, 2,5 g mennyiségben 150-160 °C forráspontú (0,013 mbar nyomáson) olajat kapva. Ezt az olajat ezt követően oxalátsóvá alakítjuk 25 ml meleg 2- propanolban. Lehűtéskor 3,4 g mennyiségben 157-158 'C olvadáspontú (bomlik) kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a Ci2H[5N30xC2H204 képlet alapján: számított: C=54,71 %, H=5,58%, N= 13,68%; talált: C=54,45%, H=5,58%, N= 13,53%. 34. példa N-(2-Formil-lH-pirrol-l -il)-N-(2j 5,6-tetraklór-4-piridin- il)karbannnsav-etilészter Keverés közben 3,3 g nátrium-hidrid 5 ml hideg dimetil- formamiddal készült szuszpenziójához lassan hozzáadjuk 13 g (2- formil-lH-pirrol-l-il)-karbaminsav-etilészter 60 ml dimetil- formamiddal készült oldatát, majd az anionképződés befejeződése után lassan 21 g pentaklór-piridin 50 ml dimetil-formamid és 85 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adaoljuk. Hidegben 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez keverés közben 800 ml hideg vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 35 g mennyiségben olajat kapunk, amelyet flash-kromatografálással tisztítunk (szilikagélen 15 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánnal). Ekkor 22 g mennyiségben kapjuk a terméket csapadék formájában. Egy további túltelített frakció még 7 g mennyiségű tiszta terméket ad 128-129 ‘C olvadáspontú csapadék formájában. Elemzési eredmények a C13H9CI4N3O3 képlet alapján: számított: C=39,32%, H=2,28%, N=10,59%; talált: C=39,06%, H=2,35%, N= 10,61%. 35. példa N-(4-piridinil)-N-(lH-pirrol-l-il)-fenil-acetamid-hidroklorid 6 g N-(lH-pirrol-l-il)-4-piridin-amin 400 ml diklór-metánnal készült, 6,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó oldatához hozzáadjuk 6,7 g fenilacetil-klorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd szobahőmérsékleten 4 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot vízzel keverjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 11 g olajat flash-kromatografálással tisztítjuk (szilikagélen 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal), amikor 10 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt az olajat azután etanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. így 10,4 g mennyiségben 203- 205 ’C olvadáspontú kristályokat kapunk. 3 g tömegű mintát etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 2,8 g mennyiségben 203-204 °C olvadáspontú tűkristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C17H15N3OXHCI képlet alapján: számított: C=65,07%, H=5,14%, N=13,39%; talált: C=65,31%, H=5,36%, N= 13,72%. 36. példa N-(2-ciano-l H-pirrol-l -il)-N-metil-4-piridin-amin-hidroklorid 9,5 g l-[N-metil-N-(4-pirridinil)-amino]-pirrol-2- karbaldehid 50 ml piridinnel készült oldatához 10 g hidroxil-amin-hidroldoridot adunk, majd az így kapott rackióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékot vízzel keverjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Az ekkor kapott 13 g olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, amikor összesen 9,2 g mennyiségben izomeroximokat kapunk. Ekkor elvégzett magmágneses rezonancia spektroszkópiai vizsgálat és tömegspektroszkópiai vizsgálat (M+=216) igazolja, hogy oxim köztitermék képződött. 4,3 g oxim 50 ml dietil-éterrel készült oldatához egymás után hozzadunk 2 g piridint, majd 4,2 g fenil-szulfonil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet vízfürdőn 30 percen át melegítjük, majd lehűtjük, vízzel keverjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, víz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
