199827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-pirrolil)-piridin-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199827 B 2 olajat falsh-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4 térfçgat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 5,3 g mennyiségben 119-125 "C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ennek a csapadéknak egy részét diizopropil-éter és metanol 10:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, amikor analitikailag tiszta, 122-125 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Elemzési eredmények a C11H12N4O képlet alapján: számított: C=61,10%, H=5,59%, N=25,91%; talált: C=60,88%, H=5,59%, N=26.21%. 23. példa 2-(Butil)-N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-piridin-amin-maleát Nitrogénatmoszférában -78 °C-on 4,2 g N-metil- N-( 1 H-pirrol-1 -il)- 4-piridin-amin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához lassan, cseppenként hozzáadunk 13,8 ml 2,1 mólos, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot. Az adagolás bejefezése után a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, majd 5°C-ra visszahűtjük és 30 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a reakcióelegyhez hozzákeverünk 300 ml vizet. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 8,2 g olajat HPLC segítségével tisztítjuk szilikagélen 50 térfogat% etilacetátot tartalmazó diklór- metánnal. Az így kapott 3,7 g olajat feloldjuk 25 mí meleg izopropanolban, a akpott oldatot szűrjük és hozzáadjuk 1,9 g maleinsav izopropanolos oldatát. A hűtéskor kivált kristályokat ezután elkülönítjük, majd szárítjuk. így 5 g menynyiségben 98-100 °C olvadáspontú krisátlyokat kapunk. Elemzési eredmények a C14H19N3XC4H4O4 képlet alapján: számított: C=62,59%, H=6,71%, N=12,17%; talált: C=62,22%, H=6,81%, N=ll,90%. 24. példa N-(2-Klór-IH-pirrol-l-il)-N-(4-piridil)-linolamid-2-nafialin- szulfonát 10 g linolsav és 6,4 g tionil-klorid 75 ml benzollal készült oldatát 85 °C-on 2 órán át keverjük, majd lehűtjük és bepároljuk, 12 g mennyiségben olajat kapva. Ennek az olaj formájú savkloridnak 100 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk először 5 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 3,8 g 4-(N-(2-klór- 1 H-pirrol-1 -il)-amino)-piridint. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át végzett keverést követően a reakcióelegyet vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium- szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 14 g olajat HPLC segítségével tiszítjuk, szilikagélen 4 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal. A kapott 6,6 g olajat aluminium-oxidon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-étert használva. Az ekkor kapott 5,9 g olajból 2,3 g-ot 2-naftalin-szulfonát sóvá alakítunk dietil- éterben. A kivált sót elkülönítjük, majd szárítjuk, amikor 2,7 g mennyiségben 127-128 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Elemzési eredmények a C27H38CIN3OXC10H8SO3 képlet alapján: számított: C=66,89%, H=6,98%, N=6,33%; talált: C=67,08%, H=7,02%, N=6,34%. 25. példa N-propil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-piridin-amin-hidroklorid 1 g nátrium-hidrid 5 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához lassan, cseppenként hozzáadjuk 3 g N-(l H-pirrol- l-il)-4-piridin-amin 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az anionképződés befejeződése után a reakcióeleget jeges fürdőben lehűtjük, majd lassan hozzáadjuk 2,8 g 1-bróm-propán 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Egy órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez hirtelen vizet adunk, majd diklór- metánnal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat flash-kromatografálásnak vetjük elá szilikagélen, etil-acetáttal. így 5 g mennyiségben olajat kapunk, amelyet ezután hidroklorid sóvá alakítunk át meleg izopropanolban. A dietil-éterrel végzett hígításkor kivált kristályokat elkülönítjük, majd szárítjuk. így 3,3 g mennyiéségben 230-232 "C olvadáspontú (bomlik) csapadékot kapunk. Ezt azután izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 2,6 g mennyiségben 232-233 *C olvadáspontú (bomlik) kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C12H15N3XHCI képlet alapján: számított: C=60,62%, H=ó,78%, N=17,68%; talált: 0=60,70%, H=6,88%, N=17,67%. 26. példa a-Etil-l-(N-(4-piridinil)-N-metil-amino)-lH-pirrol-2 -metanol 3.5 g l-(N-metil-N-(4-piridinil)-amino)-pirrol-2- karbaldehid 75 ml tetrahidrofuránnal készült és lehűtött oldatához lassan, cseppenként hozzáadunk 10,5 ml 2 mólos, tetrahidrofuránnal készült etil-magnézium-bromid-oldatot. 30 perc elteltével a reakcióelegyhez keverés közben hozzáadunk 200 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot, majd nátrium-karbonáttal lugosítást végzünk, és ezután etil-acetáttal extrahálást. A kapott szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 4 g olajat diizopropil-éterből kristályosítva 3 g mennyiségben 86-88 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Elemzési eredmények a C13H17N3O képlet alapján; számított: C=67,50%, H=7,41%, N=18,17%; talált: C=67,23%, H=7,39%, N=18,06%. 27. példa tx-Propil-l -(N-(4-piridinil)-N-metil-amino)-lH-pirrol-2 -metanol 3.5 g l-(N-metil-N-(4-piridinil)-amino)-pirrol-2- karbaldehid 75 ml tetrahidrofuránnal készült és lehűtött oldatához lassan, cseppenként hozzáadunk 10,5 ml 2 mólos, dietil-éterrel készült propil-magnéziumklorid-oldatot. 30 perc elteltével a reakcióelegyhez keverés közben telített vizes ammónium-klorid- oldatot adunk, majd nátriumkarbonáttal lugosítást és etil- acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extrak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
