199825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199825 B 2 alkalmazunk a hidrazinhoz viszonyítva). A reakciót alkalmas oldószerben, például vízben, metanolban vagy etanolban végezzük. Azokat az a, ß-telitetlen aldehideket, amelyek nem kaphatók kereskedelmi forgalomban, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (E) általános képletű aldehidet - a képletben R1 jelentése ugyanaz, mint az (A) általános képletben - dietoxi-foszfinilacetonitrillel reagáltatjuk, majd a kapott (F) általános képletű a, ß-telitetlen nitrilt - a képletben R1 jelentése ugyanaz, mint a (A) általános képletben - diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatjuk. A fentiekben említett 2-pirazolin-származékokat alkalmazhatjuk parenterális injekció, kúp vagy orális készítmény formájában. Ezenkívül alkalmazhatjuk az agyi ödémák kezelésére általánosan elterjedt 20 %-os glicerines oldatként való transzfúziót is. A fent említett 2-pirazolin-származékok előnyös adagolási dózisa az agyi-keringési betegségek akut stádiumában napi 0,1— 2 g. Ha például parenterális injekció formájában alkalmazzuk, 10 ml 3 % 2-pirazolin-származékot tartalmazó parenterális oldatot intravénásán injektálhatunk néhányszor naponta vagy 2 ml 15 %-os hatóanyagtartalmú oldatot, injektálhatunk intramuszkulárisan néhányszor egy nap. Kúpokat úgy készítünk, hogy a fentebb említett 2-pirazolin-származékokat finom por formájában diszpergáljuk vagy oldjuk valamely alapanyagban, például Witebsol-ban előnyösen 1-10 %-os koncentrációban. A gyakorlatban például 3 g-os 5-10 % hatóanyagot tartalmazó kúpokat néhányszor naponta alkalmazhatunk. Orális adagolásra tablettákat és kapszulákat készíthetünk úgy, hogy a fent említett 2-pirazolin- származékból 0,1-2 g-ot valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal, töltőanyaggal, kötőanyaggal és stabil izátorral szokásos módon összekeverünk. Az így készített szájon át adagolható készítményt a beteg kondíciójától függően naponta többször is adagolhatjuk. Az alábbiakban néhány példán keresztül közelebbről is bemutatjuk a találmányt. 1. példa l-(Piridil-karbonil)-5-fenil-2-pirazolin (1. számú vegyület előállítása) 1) Cinnamonitril előállítása 4 g 60 %-os nátrium-hidridet 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és jeges hűtés közben 17,1 g dietoxi-foszfinil- acetonitrilt adunk hozzá. A kapott oldathoz cseppenként hozzáadjuk 10,6 g benzaldehidet 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük. 50 ml vizet adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A sűrítményt vákuumban desztilláljuk (102-106 'C-on, 8 mbar-on), és így 8,9 g cinnamonitrilt kapunk. Kitermelés: 69 %. 2) Fahéjaldehid előállítása 8 g cinnamonitril 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához jéghűtés közben cseppenként hozzáadunk 50 ml 1,5 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül. A reakcióelegyet lassan 200 ml jeges vízre öntjük, és sósavat adunk hozzá a képződött alumínium-hidroxid oldására. Ezután a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk. A szárított oldatot vákuumban desztilláljuk, így 5,2 g fahéjaldehidet kapunk. Kitermelés: 63,6 %. 3) 5-Fenil-2-pirazolin 2,7 g ecetsavat cseppenként hozzáadunk 2,3 g hidrazin-monohidrát 5 ml etanollal készített oldatához jéghűtés közben. A kapott elegyet reflux hőmérsékleten melegítük, cseppenként hozzáadunk 5 g fahéjaldehidet, és a forralást további 3 órán keresztül folytatjuk. Ezután az elegyet jéggel hűtjük és cseppenként hozzáadunk 3,5 ml tömény ammónium-hidroxidot, majd az elegyet kétszer 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és a száraz oldatot vákumban desztilláljuk. (110-115 °C, 8 mbar). Ilymódon 3,8 g 5-fenil-2-pirazolint kapunk. Kitermelés: 69 %. 4) 1 -(3-Piridil-karbonil)-5-fenil-2-pirazolin 2,9 g 5-fenil-2-pirazolin és 4 g trietil-amin elegyét jéghűtés közben cseppenként hozzáadjuk 4 g nikotionil-klorid-hidroklorid 20 ml kloroformmal készített szuszpenziójához. A kapott elegyet 15 percig kevertetjük, vízzel mossuk, és bepároljuk. A sűrítményt szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk(kloroform/metanol 100:1 arányú keverékét alkalmazzuk). így 4,3 g tiszta terméket kapunk. Kitermelés: 86 %. Olvadáspont: 100-102 °C. NMR (CDCI3): 2,9-3,8 (2H, m), 5,61 (1H, dd, J=5 Hz, 12 Hz), 7,03 (1H, t, J=2 Hz), 7,31 (5H, s) 7,28 (1H, m), 8,15 (1H, dt, J=8 Hz, 2 Hz), 8,68 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 9,13 (1H, d, J=2 Hz). 2-22. példa A 2-23. számú vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő. A vegyületeket az 1. táblázatban tüntetjük fel. 23. példa l-Etoxi-karbomil-5-fenil-2-pirazolin (nem tartozik az oltalmi körhöz) 2,1 g trietil-amint hozzáadunk 2,92 g 5-fenil-2- pirazolin 50 ml kloroformmal készített oldatához, és az elegyet jéghütés közben kevertetjük. A kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 2,17 g etil-klórformiátot, és az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá, majd 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, a száraz oldatot bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (oldószerként kloroform/metanol 100:1 arányú keverékét alkalmazzuk). Ilymódon 2,7 g tiszta terméket kapunk olaj formájában. Kitermelés: 62 %. NMR (DMSO-dé): 1.21 (3H, t, J=6 Hz), 2,6-3,7 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=6 Hz), 5,22 (1H, dd, J=6, 12 Hz), 6,92 (1H, t, J=2 Hz), 7,1-7,5 (5H, m). 24., 25., 26. Példa A 24., 25. és 26. számú vegyületet ugyanúgy készítjük, mint a 23. példában előállított vegyületet Ezeket is az 1. táblázatban tüntetjük fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
